Kadsila - Instructies Voor Gebruik, Prijs, Beoordelingen, Medicijnanalogen

2024 Auteur: Rachel Wainwright | [email protected]. Laatst gewijzigd: 2023-12-15 07:40

Kadsila

Kadsila: instructies voor gebruik en beoordelingen

1. 1. Vorm en samenstelling vrijgeven
2. 2. Farmacologische eigenschappen
3. 3. Indicaties voor gebruik
4. 4. Contra-indicaties
5. 5. Wijze van aanbrengen en dosering
6. 6. Bijwerkingen
7. 7. Overdosering
8. 8. Speciale instructies
9. 9. Toepassing tijdens dracht en lactatie
10. 10. Gebruik bij kinderen
11. 11. In geval van verminderde nierfunctie
12. 12. Voor schendingen van de leverfunctie
13. 13. Gebruik bij ouderen
14. 14. Geneesmiddelinteracties
15. 15. Analogen
16. 16. Voorwaarden voor opslag
17. 17. Voorwaarden voor het verstrekken van apotheken
18. 18. Beoordelingen
19. 19. Prijs in apotheken

Latijnse naam: Kadcyla

ATX-code: L01XC14

Werkzame stof: trastuzumab-emtansine (Trastuzumab-emtansine)

Fabrikant: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Zwitserland)

Beschrijving en foto-update: 2019-09-07

Kadsila is een antineoplastisch middel.

Vorm en samenstelling vrijgeven

Doseringsvorm - lyofilisaat voor de bereiding van een concentraat voor de bereiding van een oplossing voor infusie: een poreuze massa van bijna wit of wit gecompacteerd tot een tablet of in de vorm van afzonderlijke delen van een tablet (100 en 160 mg elk in kleurloze glazen flessen, 1 fles in een kartonnen doos en instructies voor het gebruik van Kadsila).

De uit het lyofilisaat gewonnen oplossing is transparant of licht opaalachtig, kleurloos of met een bruinachtige tint.

De samenstelling van het lyofilisaat in 1 fles:

• werkzame stof: trastuzumab-emtansine - 100 of 160 mg;
• hulpcomponenten: natriumhydroxide, barnsteenzuur, sucrose, polysorbaat 20.

Farmacologische eigenschappen

Farmacodynamiek

Trastuzumab-emtansine is een conjugaat van een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (IgG1) aan de humane epidermale groeifactor 2-receptor HER2 (trastuzumab) en een tubulinepolymerisatieremmer DM1 (een maytansinederivaat), die aan elkaar zijn gekoppeld via een stabiele thioether 4- (NCC maliënimidomethyl) cyclohexaan-1-carboxylaat]. Het medicijn werkt selectief samen met de HER2-receptor.

Emtansine is een DM1 - MCC-complex. Gemiddeld worden 3,5 DM1-moleculen geconjugeerd aan elk trastuzumab-molecuul.

Trastuzumab-emtansine, dat aan HER2 bindt, komt de cel binnen en ondergaat proteolytische afbraak in lysosomen, wat resulteert in de afgifte van DM1-bevattende cytotoxische katabolieten (voornamelijk het lysine-MCC-DM1-complex). Conjugatie van trastuzumab met DM1 vergemakkelijkt de afgifte van de laatste in tumorcellen, en verklaart ook de selectiviteit van Kadsila tegen tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen.

Het werkingsmechanisme van Kadsila is dus een combinatie van de werkingsmechanismen van trastuzumab en DM1.

Net als trastuzumab bindt trastuzumab-emtansine zich aan Fey-receptoren, complementeiwit C1q en domein IV van het extracellulaire domein van HER2. Het medicijn remt de transmissie van intracellulair signaal langs de fosfatidylinositol-3-kinase (PI3-K) -route, voorkomt de afschilfering van het extracellulaire domein van HER2 van het celoppervlak en activeert ook antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) in borstkankercellen met overexpressie van HER2.

De cytotoxische component van het medicijn DM1 bindt zich aan tubuline en remt de polymerisatie ervan. Net als DM1 bevordert trastuzumab-emtansine door de werking van deze component de blokkade van de celcyclus in de G2 / M-fase, waardoor apoptose ontstaat (een gereguleerd proces van geprogrammeerde celdood).

In vitro studies van de cytotoxiciteit van DM1 hebben aangetoond dat de activiteit van DM1 groter is dan die van de rozenvinca-alkaloïden (vinblastine, vincristine) en taxus-alkaloïden, de zogenaamde. taxanen (paclitaxel, docetaxel), 20-200 keer.

Plasmavrije DM1 is erg laag. Dit duidt op een beperkte afgifte van DM1 en de gerichte afgifte ervan aan cellen (vanwege de structuur van de MCC-linker).

Preklinische veiligheidsgegevens:

• teratogeniteit: er is informatie die het embryotoxische effect van trastuzumab, de potentiële teratogene en embryotoxische activiteit van DM1 bevestigt;
• mutageniteit: preklinische studies hebben aangetoond dat trastuzumab-emtansine clastogene en / of aneogene toxiciteit heeft;
• effect op de vruchtbaarheid: het risico van verminderde vruchtbaarheid werd vastgesteld tijdens het gebruik van Kadsila.

Farmacokinetiek

De farmacokinetische parameters van trastuzumab-emtansine zijn alleen bestudeerd bij intraveneuze (iv) toediening.

De gemiddelde maximale concentratie (C _max) in het bloedserum bij introductie van Kadsila elke 3 weken bij 3,6 mg / kg is 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Met de introductie van Kadsila om de 3 weken in doses van 2,4 tot 4,8 mg / kg, is de farmacokinetiek lineair. Het distributievolume (Vd) in de centrale kamer is ongeveer gelijk aan het volume van het plasma en is 3,13 liter. Cumulatie van trastuzumab-emtansine met langdurige behandeling wordt niet waargenomen.

In-vitro-onderzoeken met menselijke levermicrosomen hebben aangetoond dat de laagmoleculaire component van trastuzumab-emtansine DM1 voornamelijk wordt gemetaboliseerd met de deelname van het CYP3A4-iso-enzym, in mindere mate - CYP3A5. Het is een substraat voor glycoproteïne R.

In vitro remt DM1 de belangrijkste cytochroom CYP450-isozymen niet. Trastuzumab-emtansine-katabolieten, zoals DM1, Lys-MCC-DM1 en MCC-DM1, worden in lage concentraties in menselijk plasma aangetroffen.

Bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met overexpressie van HER2 na intraveneuze toediening van Kadsila is de klaring van trastuzumab-emtansine 0,68 l / dag, de halfwaardetijd (T _1/2) is ongeveer 4 dagen. Bij patiënten die doses ≤ 1,2 mg / kg kregen, was de klaring van het geneesmiddel hoger.

De volgende patiëntparameters hebben een statistisch significant effect op de klaring van trastuzumab-emtansine: lichaamsgewicht, de som van de grootste diameters van tumorhaarden volgens het RECIST-criterium (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), de initiële concentratie van trastuzumab, de initiële concentratie van het gesplitste extracellulaire domein (ECD) HER2, serumalbumine concentratie, baseline serum aspartaat aminotransferase (AST) activiteit. Het effect van deze parameters (met uitzondering van het lichaamsgewicht) op de blootstelling aan geneesmiddelen is echter onwaarschijnlijk.

Katabolieten DM1, MCC-DM1 en Lys-MCC-DM1 worden voornamelijk in de gal uitgescheiden, in geringe mate via de urine.

Farmacokinetiek in bijzondere gevallen:

• ras: veranderingen in de farmacokinetiek bij vertegenwoordigers van verschillende rassen zijn niet vastgesteld;
• geslacht: invloed niet onderzocht;
• leeftijd: er zijn geen significante veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen van Kadsila bij patiënten jonger en ouder dan 65 jaar vastgesteld;
• nierfunctie: gegevens van een farmacokinetische populatieanalyse van de creatinineklaring (CC) geven aan dat er geen effect is van de nierfunctie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel. De belangrijkste kenmerken van nierfalen van milde (CC 60-89 ml / min) en matige (CC 30-59 ml / min) ernst zijn vergelijkbaar met die bij personen zonder functionele verminderde nierfunctie (CC ≥ 90 ml / min). De gegevens over de parameters van de farmacokinetiek van trastuzumab-emtansine bij patiënten met ernstig nierfalen, ook in de terminale fase (CC <30 ml / min), zijn beperkt, dus het is onmogelijk om enig advies te geven over het doseringsschema van Kadsila bij deze categorie patiënten;
• leverfunctie: DM1 en katabolieten die DM1 bevatten, worden voornamelijk via de lever uitgescheiden. De farmacokinetische parameters van trastuzumab en DM1 (inclusief in de samenstelling van katabolieten) werden bestudeerd na toediening van Kadsila in een dosis van 3,6 mg / kg aan patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker met een normale leverfunctie (n = 10), verminderde milde [klasse A op de Child-Pugh-schaal met een concentratie van totaal bilirubine 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) en / of ALT (alanineaminotransferase) en / of ACT (aspartaataminotransferase)> VGN, maar VGN, maar <20 VGN; n = 8) ernst. De plasmaconcentraties van DM1 en katabolieten die het bevatten waren laag, de waarden waren vergelijkbaar met die bij patiënten zonder leverdisfunctie. Bij milde en matige aandoeningen waren de systemische blootstellingen (AUC - gebied onder de farmacokinetische curve van concentratie in tijd) aan trastuzumab-emtansine in de eerste cyclus lager dan bij patiënten met een normale leverfunctie, met respectievelijk 38% en 67%. In de derde cyclus was de AUC van het geneesmiddel na herhaalde toediening aan patiënten met lichte tot matige stoornissen ongeveer vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie. De farmacokinetiek van Kadsila bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (klasse C op de Child-Pugh-schaal) is niet onderzocht. In de derde cyclus was de AUC van het geneesmiddel na herhaalde toediening aan patiënten met lichte tot matige stoornissen ongeveer vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie. De farmacokinetiek van Kadsila bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (klasse C op de Child-Pugh-schaal) is niet onderzocht. In de derde cyclus was de AUC van het geneesmiddel na herhaalde toediening aan patiënten met lichte tot matige stoornissen ongeveer vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie. De farmacokinetiek van Kadsila bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (klasse C op de Child-Pugh-schaal) is niet onderzocht.

Gebruiksaanwijzingen

Kadsila is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Het wordt in de volgende gevallen als monopreparatie gebruikt:

• na eerdere therapie, waaronder trastuzumab en geneesmiddelen uit de taxaangroep (opeenvolgend of in combinatie);
• na ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na het einde van adjuvante (hulp) therapie, waaronder trastuzumab en geneesmiddelen uit de taxaangroep (opeenvolgend of in combinatie);
• niet-operabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker.

Contra-indicaties

Absoluut (de benoeming van Kadsila is strikt gecontra-indiceerd):

• een geschiedenis van chronisch hartfalen;
• symptomatisch congestief hartfalen;
• waarde van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% vóór aanvang van de behandeling;
• ernstige hartritmestoornissen die medicamenteuze behandeling vereisen;
• instabiele angina pectoris of myocardinfarct, die zich ontwikkelt in de 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling;
• perifere neuropathie van graad 3 en hoger, vóór behandeling;
• dyspnoe in rust, veroorzaakt door gelijktijdige pathologie of progressie van kanker;
• diffuse interstitiële longziekte, pneumonitis;
• nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever;
• ernstige functionele stoornissen van de lever (klasse C op de Child-Pugh-schaal), verhoogde activiteit van hepatische aminotransferasen> 3 VGN met een totale bilirubineconcentratie> 2 VGN;
• ernstig nierfalen, ernstig, ook in de terminale fase (CC <30 ml / min);
• aantal bloedplaatjes <100.000 / mm ³ vóór behandeling;
• leeftijd tot 18 jaar;
• periode van zwangerschap en borstvoeding;
• infusiereacties met een voorgeschiedenis van trastuzumab, leidend tot het stopzetten van de therapie;
• overgevoeligheid voor een van de componenten van het medicijn.

Relatief (het gebruik van Kadsila vereist speciale zorg): linkerventrikeldisfunctie, leverdisfunctie van milde of matige ernst.

Kadsila, gebruiksaanwijzing: methode en dosering

Behandeling met Kadsila mag alleen worden uitgevoerd door een arts met relevante ervaring in de behandeling van kanker.

Voor aanvang van de kuur wordt getest op tumorexpressie van HER2. Een verplicht criterium is de aanwezigheid van 3+ punten volgens de resultaten van immunohistochemische analyse (IHC) en / of de mate van amplificatie ≥ 2,0 volgens de resultaten van in situ hybridisatie (ISH). De gebruikte testmethoden moeten worden gevalideerd.

Kadsilu wordt elke 3 weken toegediend in een dosis van 3,6 mg / kg lichaamsgewicht (behandelingscyclus van 21 dagen) als intraveneuze druppelinfusie. De introductie van het medicijn wordt uitgevoerd in een kantoor dat is uitgerust met gespecialiseerde apparatuur en medicijnen voor het verlenen van spoedeisende zorg in het geval van de ontwikkeling van infusiereacties van een allergisch / anafylactisch type.

In het medisch dossier van de patiënt worden de handelsnaam van het geneesmiddel en het batchnummer vermeld. In het geval dat Kadsila wordt vervangen door een vergelijkbaar preparaat van biologische oorsprong, is overleg met een arts vereist.

Het wordt aanbevolen om de eerste dosis binnen 90 minuten toe te dienen. Tijdens de infusie en gedurende ten minste 90 minuten na voltooiing moet de patiënt onder strikt medisch toezicht staan om mogelijke infusiereacties (inclusief koorts of koude rillingen) tijdig te identificeren. In het geval van dergelijke reacties moet de toedieningssnelheid van het geneesmiddel worden verlaagd of moet de infusie tijdelijk worden stopgezet. Levensbedreigende reacties zijn een contra-indicatie voor het verdere gebruik van Kadsila.

Ook is het na de introductie van Kadsila vereist om de injectieplaats zorgvuldig te onderzoeken op de vorming van subcutane infiltraten.

Als de eerste infusie goed wordt verdragen, kunnen volgende infusies binnen 30 minuten worden uitgevoerd met nog eens 30 minuten observatie van de patiënt.

De behandeling met het medicijn wordt voortgezet totdat tekenen van progressie van de ziekte worden gedetecteerd of symptomen van onaanvaardbare toxiciteit optreden.

Voorbereiding, verdunning en herstel van het medicijn

Alleen intraveneuze infusie van Kadsila is toegestaan. Het is verboden om het medicijn in een stroom of bolus te injecteren.

Oplossing en verdunning van het medicijn wordt alleen uitgevoerd door gekwalificeerd medisch personeel onder aseptische omstandigheden in overeenstemming met de regels voor de bereiding van chemotherapeutische middelen.

Kadsilu wordt verdund met steriel water voor injectie en een natriumchlorideoplossing van 0,9% of 0,45%. Het kan worden toegediend met infuuszakken van polyolefine (PVC- of latexvrij) of polyvinylchloride (PVC).

Bij gebruik van 0,9% natriumchloride-oplossing als oplosmiddel is het verplicht om een infusiesysteem te gebruiken met een ingebouwd polyethersulfon (PES) infusiefilter met een poriëndiameter van 0,2-0,22 μm (bij gebruik van een 0,45% natriumchloride-oplossing is dit niet verplicht).

Vanwege incompatibiliteit mag Kadsilu niet worden gemengd met 5% dextrose-oplossing (eiwitaggregatie is mogelijk). Het mag niet worden gemengd / verdund met andere geneesmiddelen.

Het preparaat bevat geen conserveringsmiddelen, daarom is 1 fles bedoeld voor eenmalig gebruik.

Instructies voor het bereiden van het concentraat (gereconstitueerde oplossing):

1. Zuig 5 of 8 ml steriel water voor injectie op in een steriele injectiespuit (voor een dosis trastuzumab-emtansine respectievelijk 100 mg of 160 mg) en doe dit in een injectieflacon met lyofilisaat. De concentratie van de oplossing is 20 mg / ml.
2. Schud de fles voorzichtig met draaiende bewegingen totdat het lyofilisaat volledig is opgelost. Schud de fles niet en draai hem niet om.
3. Inspecteer het concentraat visueel op verkleuring, troebelheid of vreemde stoffen. De oplossing moet helder of licht opaalachtig, kleurloos of bruinachtig zijn, zonder zichtbare insluitsels. Als er veranderingen worden gedetecteerd, mag het concentraat niet worden gebruikt.

Het wordt aanbevolen om het concentraat onmiddellijk te gebruiken om de oplossing te bereiden. Als het echter werd opgelost onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden, kan het worden bewaard, maar niet langer dan 24 uur bij een temperatuur van 2–8 ° C (zonder bevriezing). Als het concentraat niet binnen 24 uur is gebruikt, moet het worden weggegooid.

Instructies voor het bereiden van oplossing voor infusie:

1. Bepaal het volume concentraat dat nodig is om de vereiste dosis Kadsely te bereiden met behulp van de volgende formule: volume (ml) = lichaamsgewicht (kg) × dosis (mg / kg) / 20 (mg / ml).
2. Neem het benodigde volume uit de injectieflacon met het concentraat en doe het in een infuuszak van PVC of polyolefine die geen PVC of latex bevat, met 250 ml natriumchlorideoplossing van 0,45% of 0,9%.
3. Draai de zak voorzichtig om om de oplossing te mengen. Niet schudden.

Het wordt aanbevolen om de oplossing voor infusie onmiddellijk voor toediening te bereiden. Als het echter is bereid onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden, kan het 24 uur worden bewaard bij 2-8 ° C (niet invriezen). Houd er rekening mee dat bij het bewaren van een oplossing voor de bereiding waarvan een 0,9% natriumchloride-oplossing is gebruikt, de vorming van zichtbare deeltjes mogelijk is.

Sla de geplande introductie over

U hoeft niet te wachten op de volgende geplande injectie, de infusie van Kadsila moet zo snel mogelijk na de injectie worden uitgevoerd. De dosering wordt niet gewijzigd. De infusiesnelheid wordt op dezelfde snelheid gehouden als bij de vorige toediening als deze goed wordt verdragen door de patiënt.

Het verdere injectieschema wordt aangepast zodat er tussenpozen van 3 weken zitten tussen injecties.

Dosisaanpassing

Met de ontwikkeling van ongewenste symptomen is het mogelijk om de dosis trastuzumab-emtansine te verlagen, Kadsila tijdelijk te staken of de behandeling volledig stop te zetten.

Als de dosis wordt verlaagd met verdere injecties, kan deze niet worden verhoogd. Als wordt besloten om de dosis te verlagen (aanvankelijk - 3,6 mg / kg), is de aanbevolen dosis de volgende keer dat de dosis wordt toegediend 3 mg / kg. Voor patiënten die slecht worden verdragen, wordt deze dosis verlaagd tot 2,4 mg / kg. Verdere dosisverlaging in geval van slechte tolerantie van het medicijn is ongepast, Kadsila wordt geannuleerd.

Aanbevelingen voor dosisaanpassing met een verhoging van ACT en / of ALT in serum:

• graad 2 (> 2,5 tot ≤ 5 VHN): geen correctie vereist;
• Graad 3 (> 5 tot ≤ 20 ULN): de behandeling wordt tijdelijk onderbroken totdat de toxiciteit is afgenomen tot ≤ graad 2. De therapie wordt hervat met een verlaagde dosis;
• graad 4 (> 20 VGN): Kadsela vervalt.

Aanbevelingen voor dosisaanpassing bij de ontwikkeling van hyperbilirubinemie:

• Graad 2 (> 1,5 tot ≤ 3 ULN): de behandeling wordt tijdelijk onderbroken totdat de toxiciteit is afgenomen tot ≤ graad 1. De therapie wordt hervat met een verlaagde dosis;
• Graad 3 (> 3 tot ≤ 10 ULN): de behandeling wordt onderbroken totdat de toxiciteit is afgenomen tot ≤ graad 1. De therapie wordt hervat met een verlaagde dosis;
• graad 4 (> 10 VGN): Kadsela vervalt.

In het geval van de ontwikkeling van nodulaire regeneratieve hyperplasie, een toename van de activiteit van hepatische aminotransferasen in het bloedserum> 3 UHN met een totaal bilirubine> 2 UHN, wordt de therapie met Kadsila volledig stopgezet.

Aanbevelingen voor dosisaanpassing bij de ontwikkeling van trombocytopenie:

• graad 3 (25.000 tot <50.000 / mm ³): de behandeling wordt tijdelijk onderbroken totdat de toxiciteit is afgenomen tot ≤ graad 1 (≥ 75.000 / mm ³). De therapie wordt hervat met dezelfde dosis;
• Graad 4 (<25.000 / mm ³): De behandeling wordt onderbroken totdat de toxiciteit is afgenomen tot ≤ graad 1 (≥ 75.000 / mm ³). De therapie wordt hervat met een verlaagde dosis.

Aanbevelingen voor dosisaanpassing voor linkerventrikeldisfunctie afhankelijk van LVEF:

• LVEF <40%: Kadsilu is tijdelijk geannuleerd. Na 3 weken wordt LVEF opnieuw beoordeeld. Als deze indicator <40% blijft, wordt het medicijn volledig geannuleerd;
• LVEF 40–45%: als de afname <10% is in vergelijking met de oorspronkelijke waarde, wordt de medicamenteuze behandeling voortgezet, na 3 weken wordt een herbeoordeling van de LVEF uitgevoerd; als de afname ≥ 10% is in vergelijking met de oorspronkelijke waarde, wordt de therapie onderbroken, na 3 weken wordt de LVEF opnieuw beoordeeld, bij afwezigheid van een toename van de indicator tot waarden binnen 10% in vergelijking met de oorspronkelijke waarde, wordt het medicijn volledig geannuleerd;
• LVEF> 45%: behandeling met Kadsila wordt voortgezet.

De behandeling wordt volledig stopgezet als zich symptomatisch congestief hartfalen ontwikkelt, evenals interstitiële longziekte of pneumonitis.

Met de ontwikkeling van perifere neuropathie van de 3e en 4e graad, wordt de behandeling tijdelijk onderbroken totdat de symptomen verdwijnen tot een niveau van ≤ 2e graad.

Bijwerkingen

De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren: koorts, misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, buikpijn, trombocytopenie, kortademigheid, pneumonitis.

Bijwerkingen van de 1e en 2e graad van ernst, die zich ontwikkelen met een frequentie van ≥ 25%: verhoogde vermoeidheid, hoofdpijn, musculoskeletale pijn, verhoogde activiteit van leveraminotransferasen, bloeding (inclusief neusbloedingen).

Bijwerkingen van de 3e en 4e graad van ernst (volgens de toxiciteitscriteria bepaald door de schaal van het National Cancer Institute, versie 3.0), optredend met een frequentie van> 2%: musculoskeletale pijn, hypokaliëmie, anemie, neutropenie, trombocytopenie, verhoogde leveractiviteit aminotransferasen, verhoogde vermoeidheid.

De volgende bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld naar frequentie van ontwikkeling: zeer vaak - ≥ 1/10, vaak - van ≥ 1/100 tot <1/10, niet vaak - van ≥ 1/1000 tot <1/100, zelden - van ≥ 1 / 10.000 tot <1/1000, zeer zelden - <1 / 10.000, inclusief geïsoleerde gevallen:

• van de kant van het metabolisme: heel vaak - hypokaliëmie;
• van het hematopoietische systeem: heel vaak - bloedarmoede, trombocytopenie ¹; vaak - leukopenie, neutropenie;
• van het ademhalingssysteem: heel vaak - epistaxis, kortademigheid, hoesten; zelden - pneumonitis;
• uit het spijsverteringsstelsel: heel vaak - droge mond, stomatitis, obstipatie, diarree, buikpijn, misselijkheid, braken; vaak - bloedend tandvlees, dyspepsie;
• van het immuunsysteem: vaak - overgevoeligheidsreacties ², immunogeniteit ³;
• van de kant van het cardiovasculaire systeem: heel vaak - bloeding; vaak - verhoogde bloeddruk, linkerventrikeldisfunctie ⁴;
• uit de urinewegen: zeer vaak - urineweginfecties;
• van het bewegingsapparaat: heel vaak - myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn;
• uit de lever en galwegen: zelden - verschijnselen van hepatotoxiciteit, portale hypertensie, nodulaire regeneratieve hyperplasie, leverfalen;
• van het zenuwstelsel en de psyche: heel vaak - slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie; vaak - dysgeusie (smaakstoornis), geheugenstoornis;
• van de huid en onderhuidse weefsels: heel vaak - uitslag; vaak - urticaria, jeuk, palmoplantaire erytrodysesthesie, schending van de structuur van de nagels, alopecia;
• van de kant van het gezichtsorgaan: vaak - verhoogde tranenvloed, droge ogen, wazig zien, conjunctivitis;
• van de kant van laboratorium- en instrumentele gegevens ⁵: heel vaak - een toename van de activiteit van hepatische aminotransferasen en bilirubine, een afname van de hemoglobine- en kaliumconcentratie, het aantal neutrofielen en het aantal bloedplaatjes; vaak - verhoogde activiteit van alkalische fosfatase in het bloed;
• algemene aandoeningen en reacties op de injectieplaats: zeer vaak - koude rillingen, koorts, verhoogde vermoeidheid, asthenie; vaak - infusiereacties ⁶, perifeer oedeem; zelden - extravasatie op de infusieplaats ⁷.

Toelichting bij opmerkingen:

¹ Volgens onderzoeksresultaten trad trombocytopenie op met een frequentie van 31,4%. In de meeste gevallen was de aandoening van de 1e of 2e graad van ernst (aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 / mm ³), waarbij de grootste afname van het aantal bloedplaatjes werd waargenomen op de 8e dag na toediening van Kadsila. Het Aziatische ras had een hogere incidentie en ernst van trombocytopenie. Ongeacht het ras was de incidentie van graad 3 en 4 stoornissen (<50.000 / mm ³) 11,3%. De frequentie van ernstige (≥ graad 3) bloedingen was 1,7%, bij vertegenwoordigers van Aziatische landen - 1%.

² Overgevoeligheidsreacties ontwikkelden zich met een frequentie van 2,6%, waren meestal licht tot matig ernstig en verdwenen na een passende behandeling. Overtredingen van de 3e en 4e ernst werden niet geregistreerd.

³ Bij 5,3% van de patiënten die met Kadsila werden behandeld, werden antilichamen tegen trastuzumab-emtansine gedetecteerd op een of meer tijdstippen na toediening van de oplossing. De klinische betekenis van dit fenomeen is niet vastgesteld.

⁴ Linkerventrikeldisfunctie tijdens medicamenteuze behandeling werd waargenomen bij 2% van de patiënten. In de meeste gevallen werd een asymptomatische afname van de LVEF graad 1 of 2 waargenomen. De incidentie van graad 3 en 4 disfunctie was 0,3%; de aandoening ontwikkelde zich gewoonlijk aan het begin van de behandeling (in cycli 1-2). Bij patiënten met LVEF ≤ 45% wordt zorgvuldige controle van de linkerventrikelejectiefractie aanbevolen.

⁵ Een toename van de activiteit van aminotransferasen van de 1-4e graad van ernst en het effect van de accumulatie van aminotransferasen in het bloedserum, waargenomen bij het gebruik van Kadsila, waren gewoonlijk reversibel. De maximale toename in de activiteit van aminotransferasen werd opgemerkt op de 8e dag na toediening van het geneesmiddel. In de regel was deze indicator hersteld tot graad 1 of normaal tegen de tijd van de volgende infusie, of binnen 30 dagen na stopzetting van de therapie.

De incidentie van verhoogde hepatische aminotransferase-activiteit bij patiënten die met Cadcilu werden behandeld, was 28%. Een toename van de activiteit van ALT en / of ACT van de 3e en 4e graad van ernst werd waargenomen bij respectievelijk 4,1% en 2,8% van de patiënten, en trad gewoonlijk op aan het begin van de therapie (in cycli 1-6). In de meeste gevallen gingen deze aandoeningen niet gepaard met een ongunstige uitkomst en verbeterden de functionele parameters van de lever tijdens de follow-up geleidelijk tot het niveau dat het gebruik van Kadsila mogelijk maakte (in de gebruikelijke of verlaagde dosis). Er was geen regelmatige afhankelijkheid van de toename in serum-ALAT- en / of ACT-activiteit van de AUC, C _max en de totale blootstelling aan trastuzumab-emtansine of van de C _{max van} DM1.

Frequentie van overtredingen van andere laboratoriumparameters:

• verhoogde concentratie van bilirubine: alle ernst - 21%, 3e graad - <1%, 4e graad - 0%;
• verhoogde ACT-activiteit: alle ernst - 98%, 3e graad - 8%, 4e graad - <1%;
• verhoogde ALT-activiteit: alle ernst - 82%, 3e graad - 5%, 4e graad - <1%;
• afname van het aantal bloedplaatjes: alle ernst - 85%, 3e graad - 14%, 4e graad - 3%;
• afname van de hemoglobineconcentratie: alle ernst - 63%, 3e graad - 5%, 4e graad - 1%;
• afname van het aantal neutrofielen: alle ernst - 41%, 3e graad - 4%, 4e graad - <1%;
• afname van de kaliumconcentratie: alle graden van ernst - 35%, 3e graad - 3%, 4e graad - <1%.

⁶ Infusiereacties kunnen de volgende symptomen vertonen: koorts, koude rillingen, opvliegers, arteriële hypotensie, tachycardie, piepende ademhaling, kortademigheid, bronchospasmen. De frequentie van dergelijke reacties was 4,5%. Reacties van de 3e graad van ernst werden zeer zelden opgemerkt, schendingen van de 4e graad van ernst werden niet waargenomen. Meestal verdwenen de symptomen binnen de eerste 24 uur na het einde van de infusie. De incidentie van infusiereacties was niet afhankelijk van de dosis.

⁷ Na de infusie van Kadsila kregen sommige patiënten reacties als gevolg van de opname van het geneesmiddel onder de huid: huidirritatie, pijn, erytheem, oedeem op de injectieplaats. Deze reacties traden meestal binnen 24 uur na de infusie op en waren meestal mild. Na toediening van het medicijn wordt aanbevolen om de patiënt te observeren op het verschijnen van onderhuidse infiltraten. Er is geen specifieke behandeling voor manifestaties van extravasatie.

Overdosering

In de meeste bekende gevallen van overschrijding van de aanbevolen dosis Kadsila ontwikkelde zich trombocytopenie. De dood werd gemeld ongeveer 3 weken nadat de patiënt per ongeluk 6 mg / kg had gekregen, maar de doodsoorzaak en het verband met trastuzumab-emtansine zijn niet vastgesteld.

Het tege

speciale instructies

Kadsila kan alleen worden voorgeschreven aan patiënten met tumoroverexpressie van het HER2-eiwit, zoals bepaald met de IHC-methode, of amplificatie van het HER2-gen, zoals bepaald met de ISH-methode. De gebruikte testmethoden moeten worden gevalideerd.

Klinische ervaring met het gebruik van Kadsila bij patiënten met ECOGPS ≥ 2 (de schaal van de Eastern Cooperative Cancer Group voor het beoordelen van de algemene toestand) is onvoldoende, de veiligheid en werkzaamheid van het medicijn zijn niet vastgesteld.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten dienen betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na de laatste dosis.

Overgevoeligheidsreacties

Tijdens de behandelingsperiode is het noodzakelijk om de toestand van de patiënt zorgvuldig te volgen op de ontwikkeling van allergische reacties, waarvan de manifestaties vergelijkbaar kunnen zijn met de symptomen die worden veroorzaakt door de toediening van de oplossing (infusiereacties).

Er zijn gevallen van ernstige anafylactische reacties bekend.

In de kamer waar de introductie van Kadsila plaatsvindt, moeten de nodige medicijnen en apparatuur worden verstrekt voor het verlenen van noodhulp in geval van overgevoeligheidsreacties.

Als er een echte overgevoeligheidsreactie was (gekenmerkt door een toename in ernst bij elke volgende infusie) wordt Kadsela volledig geannuleerd.

De veiligheid van verder gebruik van Kadsila is niet vastgesteld bij patiënten die bij eerdere toediening van trastuzumab overgevoeligheidsreacties ontwikkelden die stopzetting van de behandeling vereisten. De arts beslist over de mogelijkheid om de behandeling met het medicijn voort te zetten.

Infusiereacties

Met de introductie van Kadsila, vooral tijdens de eerste infusie, is het noodzakelijk om de toestand van de patiënt zorgvuldig te controleren op de ontwikkeling van infusiereacties. Ze kunnen zich uiten door een of meer symptomen, zoals koorts, koude rillingen, opvliegers, arteriële hypotensie, tachycardie, piepende ademhaling, bronchospasmen.

In de meeste gevallen waren de waargenomen reacties mild of matig en verdwenen ze binnen de eerste dagen na het einde van de toediening van het geneesmiddel. Als er een klinisch significante reactie is, wordt de infusie stopgezet totdat de symptomen zijn verdwenen.

Als de therapie wordt hervat, moet de patiënt nauwlettend worden gevolgd. Als de reacties levensbedreigend waren, wordt Kadsela volledig geannuleerd.

De veiligheid van verder gebruik van het geneesmiddel is niet vastgesteld bij patiënten die bij eerdere toediening van trastuzumab infusiereacties ontwikkelden die stopzetting van de behandeling vereisten. Na ernstige infusiereacties beslist de arts of de behandeling moet worden voortgezet.

Neurotoxiciteit

Gevallen van ontwikkeling van perifere neuropathie (voornamelijk sensorisch), voornamelijk van de eerste ernst, zijn gemeld.

De werkzaamheid en veiligheid van Kadsila zijn niet vastgesteld voor patiënten met graad 3-4 perifere neuropathie op het moment van afspraak.

Bij ernstige aandoeningen wordt de behandeling onderbroken totdat de symptomen volledig verdwenen zijn en een toestand van 1 à 2 graad van ernst is bereikt. De patiënt moet worden gecontroleerd op tekenen van neurotoxiciteit.

Hepatotoxiciteit

De hepatotoxiciteit van Kadsila kwam voornamelijk tot uiting in een toename van de activiteit van graad 1-4 aminotransferasen met een accumulatie-effect. Er waren geen klinische symptomen.

Er zijn gevallen bekend van de ontwikkeling van ernstige lever- en galaandoeningen, zoals nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever en fatale door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade. Bijkomende risicofactoren kunnen gelijktijdige ziekten en gelijktijdige toediening van geneesmiddelen met een mogelijk hepatotoxisch effect zijn.

Voordat Kadsila wordt voorgeschreven en vóór elke volgende toediening van de oplossing, is het noodzakelijk om de leverfunctie van de patiënt te beoordelen.

Bij patiënten met verhoogde ALAT-activiteit voorafgaand aan de behandeling (bijvoorbeeld in aanwezigheid van levermetastasen), neemt het risico op verhoogde leverfunctieparameters en de ontwikkeling van levertoxiciteit van 3-5 graden van ernst toe. In dit geval moeten de aanbevelingen voor dosisverlaging of tijdelijke annulering van Kadsila worden gevolgd, afhankelijk van de mate van verhoogde activiteit van hepatische aminotransferasen en het gehalte aan totaal bilirubine.

Bij patiënten bij wie de aminotransferase-activiteit> 2,5 ULN is of de concentratie van totaal bilirubine> 1,5 ULN vóór de behandeling, zijn de werkzaamheid en veiligheid van trastuzumab-emtansine niet onderzocht.

In geval van een toename van de activiteit van aminotransferasen in het serum van meer dan 3 VGN met een totaal bilirubine van meer dan 2 VGN, moet de behandeling met het geneesmiddel volledig worden stopgezet.

Vanwege portale hypertensie van niet-cirrotische genese, is het mogelijk om nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever (URH) te ontwikkelen, een zeldzame ziekte waarbij, als gevolg van een goedaardige transformatie van het parenchym, meerdere kleine regeneratieve knooppunten in de lever worden gevormd.

Alle patiënten met klinische manifestaties van portale hypertensie en / of cirrose die worden gedetecteerd door computertomografie van de lever (bij afwezigheid van symptomen, waaronder verhoogde activiteit van aminotransferasen), moeten worden gediagnosticeerd met beeldvorming van de urinewegen. Als de diagnose wordt bevestigd, wordt Kadsela volledig geannuleerd.

Trombocytopenie

Vaak wordt een afname van het aantal bloedplaatjes tegen de achtergrond van antikankertherapie opgemerkt. De ontwikkeling van trombocytopenie is de meest voorkomende reden voor de volledige annulering van Kadsila.

Er zijn gevallen van fatale bloeding bekend. Er zijn ernstige bloedingen gemeld, in het bijzonder intracraniële bloeding. De frequentie van overtredingen is niet afhankelijk van het ras. Sommige patiënten met ernstige bloedingen kregen gelijktijdig anticoagulantia.

Zorgvuldige observatie tijdens de periode van medicamenteuze behandeling is vereist voor patiënten met het aantal bloedplaatjes van minder dan 100.000 / mm ³, evenals voor het gebruik van anticoagulantia (bijvoorbeeld heparine of warfarine).

Bij patiënten bij wie het aantal bloedplaatjes <100.000 / mm ^{3 was} voorafgaand aan de behandeling, zijn de veiligheid en werkzaamheid van trastuzumab-emtansine niet vastgesteld.

Het wordt aanbevolen om vóór elke infusie van Kadsila het aantal bloedplaatjes te bepalen.

Met de ontwikkeling van trombocytopenie ≥ graad 3 (<50.000 / mm ³), wordt Kadsela stopgezet totdat de symptomen zijn verdwenen en een toestand van graad 1 is bereikt (≥ 75.000 / mm ³).

Linkerventrikeldisfunctie

Kadsila verhoogt het risico op het ontwikkelen van linkerventrikeldisfunctie. Er zijn gevallen bekend van LVEF <40%, wat gepaard gaat met de waarschijnlijkheid van symptomatisch congestief hartfalen.

In klinische onderzoeken met adjuvante trastuzumab kwamen de volgende risicofactoren voor cardiale bijwerkingen aan het licht: leeftijd ouder dan 50, hoge body mass index (> 25 kg / m ²), aanvankelijk lage waarde van linkerventrikelejectiefractie (<55%), lage waarde van LVEF voor of na adjuvante paclitaxeltherapie, eerdere antracyclinetherapie, eerder of gelijktijdig gebruik van antihypertensiva.

Vóór de benoeming van Kadsila en gedurende de gehele gebruiksperiode, minstens eenmaal per 3 maanden, moet een standaard hartonderzoek van de patiënt worden uitgevoerd, inclusief radio-isotoopventriculografie of echocardiografie.

In geval van ontwikkeling van linkerventrikeldisfunctie wordt de dosis Kadsila verlaagd, wordt de toediening tijdelijk onderbroken of wordt de therapie volledig stopgezet (de overeenkomstige aanbevelingen zijn aangegeven in de rubriek "Wijze van toediening en dosering").

De veiligheid en werkzaamheid van Kadsila zijn niet onderzocht in de volgende gevallen: LVEF <50% vóór behandeling; een geschiedenis van chronisch hartfalen; kortademigheid in rust veroorzaakt door gelijktijdige pathologie of progressie van een kwaadaardige ziekte; ernstige hartritmestoornissen die medicamenteuze behandeling vereisen; instabiele angina pectoris of myocardinfarct dat optrad binnen 6 maanden voor het begin van het therapeutische beloop.

Longaandoeningen

Er werd gerapporteerd over de ontwikkeling van diffuse interstitiële longziekte (IBD), in het bijzonder pneumonitis tijdens de behandeling met het medicijn. In sommige gevallen heeft de ziekte geleid tot de ontwikkeling van acuut respiratory distress syndrome en overlijden. IBD kan zich manifesteren door de volgende symptomen: kortademigheid, hoesten, vermoeidheid, infiltreert in de longen. Als de diagnose wordt bevestigd, wordt Kadsela volledig geannuleerd.

Het risico op longaandoeningen is verhoogd bij patiënten met dyspneu in rust als gevolg van comorbiditeit of progressie van een kwaadaardige ziekte.

Instructies voor verwijdering

Ongebruikte of vervallen producten mogen niet in het milieu terechtkomen. Het mag niet worden weggegooid met huishoudelijk afval of riool.

Vernietiging van het medicijn moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de vereisten van de medische instelling.

Invloed op het vermogen om voertuigen te besturen en complexe mechanismen

Het effect van Kadsely op de reactiesnelheid en het concentratievermogen is niet onderzocht. Het is echter bekend dat er enkele negatieve effecten optreden, zoals duizeligheid, wazig zien, toegenomen vermoeidheid, infusiereacties. Patiënten wordt bij hun ontwikkeling geadviseerd af te zien van autorijden en mogelijk gevaarlijk werk.

Toepassing tijdens dracht en lactatie

Kadsila is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Als zwangerschap optreedt tijdens de periode van antikankertherapie, moet de patiënt dit onmiddellijk aan haar arts melden. Ze moet worden geïnformeerd over de waarschijnlijkheid van een negatieve invloed op de ontwikkeling van de foetus. In het geval van voortzetting van de behandeling met het medicijn, is zorgvuldig medisch toezicht vereist.

Gebruik in de kindertijd

Kadsila is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten (tot 18 jaar), aangezien de werkzaamheid en veiligheid bij pediatrische patiënten niet is vastgesteld.

Met verminderde nierfunctie

Bij milde (CC 60-89 ml / min) en matige (CC 30-59 ml / min) mate van nierfalen is het niet nodig om het behandelschema aan te passen.

Er is geen informatie over het gebruik van Kadsila bij patiënten met ernstig nierfalen, ook niet in de terminale fase (CC <30 ml / min).

Voor schendingen van de leverfunctie

In het geval van milde en matige functionele stoornissen van de leverfunctie wordt de aanvangsdosis Kadsila niet aangepast, maar de behandeling wordt uitgevoerd onder strikt medisch toezicht, aangezien het antineoplastische middel een bekende levertoxiciteit heeft.

Er is geen informatie over het gebruik van Kadsila bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Gebruik bij ouderen

Het is niet nodig om de aanvangsdosis Kadsila aan te passen voor patiënten van 65-75 jaar. De veiligheid en effectiviteit van therapie bij patiënten ouder dan 75 jaar is niet bekend, aangezien de klinische ervaring met de behandeling van mensen van deze leeftijdsgroep zeer beperkt is.

Geneesmiddelinteracties

Er zijn geen speciale onderzoeken naar de interactie van trastuzumab-emtansine met andere geneesmiddelen uitgevoerd.

Het is noodzakelijk om de gelijktijdige toediening van krachtige remmers van het CYP3A4-iso-enzym (zoals nelfinavir, telitromycine, saquinavir, ritonavir, nefazodon, atazanavir, claritromycine, ketoconazol, indinavir, voriconazol, itraconazol) te vermijden, aangezien deze combinatie de blootstelling aan DM1 en toxine kan verhogen. … Het wordt aanbevolen om een alternatief medicijn te kiezen met geen of minimaal remmend effect op het CYP3A4-iso-enzym.

Als het niet mogelijk is om het gebruik van krachtige remmers van het iso-enzym CYP3A4 te vermijden, dient de arts te overwegen de infusie van Kadsila uit te stellen totdat de remmer van het iso-enzym CYP3A4 uit de bloedbaan is verwijderd (ongeveer 3 van zijn halfwaardetijd). Als het niet mogelijk is om de therapie met trastuzumab-emtansine over te dragen, moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op de ontwikkeling van mogelijke bijwerkingen.

Analogen

Kadsila analogen zijn Avastin, Arzerra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux, etc.

Voorwaarden voor opslag

Buiten bereik van kinderen bewaren bij een temperatuur van 2-8 ° C (in de koelkast, niet invriezen).

De houdbaarheid is 3 jaar.

Voorwaarden voor uitgifte van apotheken

Op recept verkrijgbaar.

Recensies over Kadsil

Er zijn weinig meldingen van het medicijn, omdat het relatief recent werd gebruikt. Velen noemen Kadsilu, een combinatie van gehumaniseerde monoklonale antilichamen (trastuzumab) en een tubulinepolymerisatieremmer DM1, echter al een echte doorbraak in de behandeling van borstkanker.

Op gespecialiseerde fora en sites zijn recensies van Kadsil van patiënten ook positief. Ze merken de grote antitumorwerking van het medicijn op en de redelijk aanvaardbare tolerantie. Bijwerkingen zijn onder meer koude rillingen, koorts, pijn in de wervelkolom en botten, maar deze reacties verdwenen meestal binnen een paar dagen na de infusie. De kosten van het medicijn worden als zeer hoog ingeschat.

De prijs van Kadsila in apotheken

Afhankelijk van de regio van verkoop en het apotheeknetwerk, kan de prijs van Kadsela voor 1 fles zijn: dosering van 100 mg - 63.500-96.200 roebel, dosering van 160 mg - 105.300-158.000 roebel.

Maria Kulkes Medisch journalist Over de auteur

Opleiding: Eerste medische staatsuniversiteit van Moskou, vernoemd naar I. M. Sechenov, specialiteit "Algemene geneeskunde".

Informatie over het medicijn is gegeneraliseerd, wordt alleen ter informatie verstrekt en vervangt de officiële instructies niet. Zelfmedicatie is gevaarlijk voor de gezondheid!