Mekinist

2024 Auteur: Rachel Wainwright | [email protected]. Laatst gewijzigd: 2023-12-15 07:40

Mekinist: instructies voor gebruik en beoordelingen

1. Vorm en samenstelling vrijgeven
2. Farmacologische eigenschappen
3. Indicaties voor gebruik
4. Contra-indicaties
5. Wijze van aanbrengen en dosering
6. Bijwerkingen
7. Overdosering
8. Speciale instructies
9. Toepassing tijdens dracht en lactatie
10. Gebruik bij kinderen
11. In geval van verminderde nierfunctie
12. Voor schendingen van de leverfunctie
13. Geneesmiddelinteracties
14. Analogen
15. Voorwaarden voor opslag
16. Voorwaarden voor apotheken
17. Beoordelingen
18. Prijs in apotheken

Latijnse naam: Mekinist

ATX-code: L01XE25

Werkzame stof: trametinib (Trametinib)

Fabrikant: Novartis Pharma Stein, AG (Novartis Pharma Stein, AG) (Zwitserland); Skopinsky Pharmaceutical Plant, LLC (Rusland); GlaxoSmithKline Manufacturing S.p. A. (GlaxoSmithKline Manufacturing, SpA) (Italië)

Beschrijving en foto-update: 2019-07-02

Mekinist is een medicijn met een antitumoreffect.

Vorm en samenstelling vrijgeven

Doseringsvorm Mekinist - filmomhulde tabletten:

dosering 0,5 mg: biconvex, ovaal, gele schaal, gegraveerd GS aan de ene kant, TFC aan de andere;
dosering 2 mg: biconvex, rond, roze omhulsel, gegraveerd met GS aan de ene kant, HMJ aan de andere.

Verpakking: in een kartonnen doos 1 fles van 7 of 30 tabletten en gebruiksaanwijzing van Mekinist.

Samenstelling van 1 tablet:

werkzame stof: trametinib - 0,5 of 2 mg (in de vorm van dimethylsulfoxide trametinib - 0,563 5 of 2,254 mg);
hulpcomponenten (0,5 / 2 mg): hypromellose 2910-7,25 / 8,25 mg; mannitol - 95,47 / 106,95 mg; magnesiumstearaat - 1,09 / 1,24 mg; microkristallijne cellulose - 36,25 / 41,25 mg; croscarmellosenatrium - 4,35 / 4,95 mg; colloïdaal siliciumdioxide - 0,01 / 0,04 mg; natriumlaurylsulfaat - 0,017 / 0,068 mg;
filmomhulsel (0,5 / 2 mg): Opadry geel 03B120006 (titaniumdioxide - 28%; macrogol-400-7%; hypromellose - 63%; kleurstof geel ijzeroxide - 2%) - 4,35 / 0 mg; Opadry roze YS-1-14762-A (polysorbaat-80 - 1%; titaandioxide - 31,04%; hypromellose - 59%; macrogol-400 - 8%; rode ijzeroxidekleurstof - 0,96%) - 0 / 4,95 mg.

Farmacologische eigenschappen

Farmacodynamiek

Werkingsmechanisme van trametinib monotherapie

Trametinib, de werkzame stof van Mekinist, is een zeer selectieve allosterische remmer van de activering van mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen 1 en 2 (MEK1 en MEK2); ze behoren tot de belangrijkste componenten van de ERK-signaalroute (een kinase die wordt gereguleerd door een extracellulair signaal). Bij patiënten met melanoom en andere kankers activeert deze route gewoonlijk gemuteerde vormen van het BRAF-gen (het menselijke gen dat codeert voor het B-Raf-eiwit), wat op zijn beurt leidt tot de activering van MEK en de groei van tumorcellen stimuleert.

Trametinib remt de kinase-activiteit van MEK en de groei van melanoom- en niet-kleincellige longkankercellijnen met de BRAF V600-genmutatie. De stof vertoont een antitumoreffect in xenotransplantaatmodellen van melanoom met een BRAF V600-genmutatie.

Mutaties van het BRAF-gen worden waargenomen bij niet-kleincellige longkanker (in 2% van de gevallen) en adenocarcinomen (meestal). Het type mutatie V600E is verantwoordelijk voor ongeveer 50% van alle mutaties van dit gen bij niet-kleincellige longkanker; er worden ook andere mutaties gevonden, bijvoorbeeld V600K, die ook leidt tot de ontwikkeling van constitutieve activering van BRAF en gevoeligheid vertoont voor BRAF-remmers.

Werkingsmechanisme van trametinib in combinatie met dabrafenib

Dabrafenib is een van de krachtige, competitieve adenosinetrifosfaten (ATP), selectieve remmers van kinasen die worden gevormd als resultaat van mutatie van het BRAF-gen (wildtype en V600), evenals C-Raf wildtype kinasen. Bij oncogene mutaties van het BRAF-gen vindt constitutieve activering van de RAS / RAF / MEK / ERK-route plaats en wordt de groei van tumorcellen gestimuleerd.

Combinatietherapie met dabrafenib in deze signaalroute zorgt voor remming van twee kinasen - MEK en B-Raf, wanneer gecombineerd, wordt in vergelijking met monotherapie met elke component een effectievere remming van proliferatieve signaalgeleiding verschaft.

Het gelijktijdige gebruik van dabrafenib en trametinib heeft een additief / synergetisch effect in de cellijnen van niet-kleincellige longkanker en melanomen met een BRAF V600-genmutatie en vertraagt het ontstaan van resistentie bij melanoomxenotransplantaten met een BRAF V600-genmutatie.

Farmacodynamische processen

Van trametinib is aangetoond dat het de gefosforyleerde ERK-activiteit vermindert in BRAF V600-gemuteerde melanoomtumorcellijnen en in xenotransplantaatmodellen van niet-kleincellige longkanker en melanoom.

Het gebruik van trametinib bij patiënten met melanoom met mutaties in de NRAS- en BRAF-genen leidt tot dosisafhankelijke veranderingen in tumorbiomarkers, waaronder een toename van de concentratie van p27 (een marker van apoptose) en remming van gefosforyleerd ERK en Ki-67 (een marker van tumorcelproliferatie).

Na herhaald gebruik van trametinib 1 keer per dag in een dosis van 2 mg, overschrijden de gemiddelde concentratiewaarden van de stof de preklinische doelconcentratie gedurende een 24-uurs interval tussen toediening van geneesmiddelen. Dit zorgt voor een aanhoudende remming van de MEK-signaleringsroute.

Farmacokinetiek

Na orale toediening van trametinib wordt de _Cmax (maximale concentratie) binnen 1,5 uur bereikt. Na een eenmalige orale dosis Mekinist 2 mg is de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid 72% vergeleken met die na intraveneuze toediening. Na herhaald gebruik is er een dosisproportionele stijging van de _Cmax en AUC (gebied onder de farmacokinetische curve van concentratie-tijd).

Als resultaat van herhaald gebruik van Mekinist in een dagelijkse dosis van 2 mg, waren de geometrisch gemiddelde waarden van _Cmax en AUC (blootstelling aan trametinib), evenals de concentratie vóór gebruik van de volgende dosis, 22,2 ng / ml, 370 ng × u / ml en 12,1 ng / ml, terwijl er een lage verhouding tussen _Cmax en de minimumconcentratie was (1.8).

De variabiliteit tussen verschillende patiënten is klein (minder dan 28%). Na het gelijktijdig toedienen van een enkele dosis Mekinist met calorierijk voedsel dat veel vet bevat, is er een afname van de AUC- en C _max- waarden met respectievelijk 10 en 70%, vergeleken met deze indicatoren die worden waargenomen na inname van trametinib op een lege maag.

De mate van binding aan bloedplasma-eiwitten is hoog (op het niveau van 97,4%). V _d (distributievolume) na intraveneuze toediening van de stof in een microdosis van 0,005 mg is 1060 l.

Het metabolisme van trametinib vindt voornamelijk plaats door deacetylering of deacetylering met monoxidatie. Vervolgens wordt de gedeacyleerde metaboliet verder gemetaboliseerd door glucuronidering. Deacetylering is te wijten aan carboxylesterases en mogelijk andere hydrolytische iso-enzymen.

Bij langdurig gebruik, eenmaal daags (dagelijks), wordt 2 mg trametinib opgestapeld, de gemiddelde accumulatieratio is 6,0. Het gemiddelde eindpunt T _1/2 (halfwaardetijd) na inname van een enkele dosis is 127 uur (5,3 dagen). Evenwichtsconcentratie wordt bereikt tegen de vijftiende dag. De plasmaklaring van trametinib is 3,21 l / uur.

Na orale toediening van een dosis van [¹⁴ C] -gemerkte trametinib eenmaal in opgeloste vorm na een tiendaagse verzamelperiode, de totale toegewezen dosis laag (tot 50%), die geassocieerd is met een langdurige T _1/2.

De uitscheiding van metabolische producten van trametinib vindt voornamelijk plaats via de darmen (meer dan 80% van de radioactiviteit wordt teruggevonden in de ontlasting), een klein deel van de dosis wordt uitgescheiden door de nieren (tot 19%). Het uitgangsmateriaal is minder dan 0,1% via de nieren uitgescheiden trametinib.

Herhaald gecombineerd gebruik van trametinib (1 keer per dag, 2 mg) en dabrafenib (2 keer per dag, 150 mg) leidt tot een toename van de AUC en C _{max van} dabrafenib met respectievelijk 23 en 16%. Volgens de farmacokinetische populatieanalyse werd een lichte afname van de biologische beschikbaarheid van trametinib bepaald door berekening, wat overeenkomt met een afname van 12% in AUC. Deze veranderingen in AUC en C _max zijn niet klinisch significant.

Er zijn geen gegevens over farmacokinetische parameters bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en matige tot ernstige leverinsufficiëntie.

Gebruiksaanwijzingen

gemetastaseerd of inoperabel melanoom met een mutatie in het BRAF V600-gen: als monotherapie en in combinatie met dabrafenib; Mekinist als monotherapie bij patiënten met ziekteprogressie tegen de achtergrond van een eerdere behandeling met BRAF-remmers is niet effectief;
toestand na totale resectie van stadium III melanoom met BRAF V600-genmutatie: als monotherapie en in combinatie met dabrafenib; gebruikt voor adjuvante therapie;
vaak voorkomende niet-kleincellige longkanker met een BRAF V600-genmutatie: Mekinist wordt gebruikt voor behandeling in combinatie met dabrafenib.

Contra-indicaties

Absoluut:

retinale veneuze occlusie (RVO);
zwangerschap en borstvoeding;
leeftijd tot 18 jaar;
individuele intolerantie voor de componenten van het medicijn.

Familielid (Mekinist wordt onder medisch toezicht aangesteld):

schendingen van de leverfunctie van matige en ernstige mate;
ernstige nierfunctiestoornis;
ziekten die kunnen optreden bij een verminderde linkerventrikelfunctie.

Mekinist, gebruiksaanwijzing: methode en dosering

Mekinist-tabletten worden oraal ingenomen met een glas water, bij voorkeur 1 uur voor een maaltijd of 2 uur erna.

De therapie moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Bevestiging van de BRAF V600-genmutatie door een gevalideerde of goedgekeurde test moet worden verkregen voordat de behandeling wordt gestart (zowel als monotherapie als in combinatie met dabrafenib).

Dabrafenib dient te worden gebruikt volgens het doseringsschema dat wordt beschreven in de instructies.

Mekinist neemt (maximaal) 2 mg 1 keer per dag. Bij gebruik in combinatie met dabrafenib wordt aanbevolen om Mekinist dagelijks op hetzelfde tijdstip in te nemen, samen met de ochtend- of avonddosis dabrafenib.

Als een dosis wordt gemist, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen, tenzij er minder dan 12 uur over is voordat de volgende enkele dosis wordt ingenomen.

Als tijdens de gebruiksperiode van Mekinist ongewenste reacties optreden, is het mogelijk om de therapie te onderbreken, de dosis te verlagen of de behandeling volledig te annuleren.

Een geleidelijke dosisverlaging gaat uit van: de eerste verlaging tot 1,5 mg per dag, de tweede tot 1 mg per dag. Een lagere dosis Mekinist wordt niet aanbevolen.

Dosisaanpassing afhankelijk van de ernst van de bijwerkingen (toxiciteitscriteria op de CTC-AE-schaal):

Graad I of II (aanvaardbaar): voortzetting van de behandeling is geïndiceerd zonder de dosis onder medisch toezicht te veranderen in overeenstemming met klinische indicaties;
graad II (ondraaglijk) of III: het is noodzakelijk om een pauze in de therapie te nemen totdat de ernst van de stoornissen 0 - I graden bereikt. Als u het gebruik van Mekinist hervat, moet u de dosis met één niveau verlagen (tot 1,5 mg per dag);
Graad IV: het wordt aanbevolen de behandeling te annuleren of een pauze te nemen totdat de ernst van de bijwerkingen 0 - I graden bereikt. Als u het gebruik van Mekinist hervat, moet u de dosis met één niveau verlagen.

Nadat een effectieve correctie van de ongewenste reactie is uitgevoerd, volgens hetzelfde schema, kunt u de dosis van het medicijn herhaaldelijk stap voor stap verhogen.

Als er bijwerkingen optreden tijdens gecombineerd gebruik met dabrafenib, moet de dosis van beide geneesmiddelen worden verlaagd en moet de behandeling worden onderbroken of volledig worden stopgezet. De uitzonderingen zijn de volgende gevallen (waarin alleen een correctie van het doseringsschema van Mekinist nodig is):

verlaagde LVEF (linkerventrikelejectiefractie);
OVS en OPES (loslaten van retinale pigmentepitheel);
IBL (interstitiële longziekte), pneumonitis.

Met de ontwikkeling van een asymptomatische absolute afname van LVEF met meer dan 10% van het aanvankelijke niveau, met een ejectiefractie onder de ondergrens van de norm, wordt het gebruik van Mekinist geannuleerd. Als een gelijktijdige therapie wordt gebruikt, kan dabrafenib worden voortgezet met dezelfde dosis. In het geval dat de LVEF wordt hersteld, kan de toediening van Mekinist worden hervat met een dosis die met één niveau wordt verlaagd, onder nauwlettend toezicht op de toestand van de patiënt.

Als linkerventrikeldisfuncties overeenkomen met graad III of IV, of als er een herhaalde niet-herstellende afname van de LVEF is, wordt Mekinist volledig geannuleerd.

Als de patiënt klaagt over verminderde gezichtsscherpte, verlies of wazig zien, moet onmiddellijk een oogheelkundig onderzoek worden uitgevoerd. Als tegelijkertijd een OVS wordt gedetecteerd, wordt de Mekinist onmiddellijk geannuleerd.

Bij het diagnosticeren van OPES is het noodzakelijk om het schema voor aanpassing van de medicatiedosis te volgen:

Graad I: er worden geen wijzigingen aangebracht in het behandelingsregime en de toestand van het netvlies moet maandelijks worden beoordeeld. Als de ziekte voortschrijdt, is het noodzakelijk om de onderstaande instructies te volgen, het gebruik van Mekinist wordt voor een periode van maximaal drie weken opgeschort;
II - III graad: het gebruik van het medicijn wordt maximaal drie weken opgeschort;
II - III graad, die binnen 3 weken verbetert tot 0 - I graad: het medicijn kan worden hervat in een dosis die met 0,5 mg wordt verlaagd. Als Mekinist wordt gebruikt in een dosis van 1 mg, wordt de behandeling stopgezet;
Graad II - III, geen verbetering binnen 3 weken tot tenminste I graad: therapie wordt volledig stopgezet.

Als er een vermoeden bestaat van IBD of pneumonitis, wordt de behandeling met Mekinist stopgezet totdat klinisch onderzoek is uitgevoerd, inclusief patiënten met nieuwe / progressieve symptomen (waaronder hoesten, kortademigheid, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten). Als de diagnose wordt bevestigd, inclusief het verband tussen deze ziekten en de Mekinist-therapie, wordt het medicijn geannuleerd.

Bijwerkingen

Criteria voor het evalueren van mogelijke bijwerkingen, afhankelijk van de frequentie van hun ontwikkeling:> 10% - zeer vaak; (> 1% en 0,1% en 0,01% en <0,1%) - zelden; <0,01% - zeer zeldzaam.

Monotherapie voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Meestal (in meer dan 20% van de gevallen), tegen de achtergrond van het gebruik van Mekinist, ontwikkelen zich dergelijke aandoeningen als vermoeidheid, diarree, huiduitslag, perifeer oedeem, acneforme dermatitis, misselijkheid.

In de loop van klinische onderzoeken met trametinib werd symptomatische therapie van diarree en huiduitslag uitgevoerd.

Mogelijke overtredingen:

infectieziekten en parasitaire ziekten: vaak - pustuleuze uitslag, paronychia, folliculitis, infectie van het onderhuidse weefsel en diepe huidlagen;
immuunsysteem: zelden - overgevoeligheid; mogelijke ontwikkeling van aandoeningen in de vorm van koorts, huiduitslag, verhoogde activiteit van leverenzymen, visusstoornissen;
bloed- en lymfestelsel: vaak - bloedarmoede;
gezichtsorgaan: vaak - periorbitaal oedeem, verminderd en wazig zicht; zelden - RVO, chorioretinopathie, netvliesloslating, oedeem van de oogzenuwkop;
metabolisme en voeding: vaak - uitdroging;
bloedvaten: heel vaak - bloeding, arteriële hypertensie; in de meeste gevallen was de bloeding mild, maar er zijn meldingen van een ernstig beloop, gedefinieerd als symptomatische bloeding in een orgaan of een kritiek gebied van het lichaam, evenals intracraniële bloeding die eindigt in de dood; vaak - lymfoedeem;
hart: vaak - verminderde ejectiefractie, linkerventrikeldisfunctie, bradycardie; zelden - hartfalen;
spijsverteringssysteem: heel vaak - droge mond, buikpijn, diarree, obstipatie, braken, misselijkheid; vaak stomatitis; zelden - colitis, perforatie van het maagdarmkanaal;
ademhalingssysteem: heel vaak - kortademigheid, hoesten; vaak - pneumonitis, neusbloedingen; zelden - IBL;
musculoskeletaal en bindweefsel: vaak - een toename van de activiteit van creatinefosfokinase in het bloed; zelden - rabdomyolyse;
huid en onderhuids weefsel: heel vaak - alopecia, jeukende huid, droge huid, uitslag, acneforme dermatitis; vaak - huidscheuren, erytheem, afschilfering van de huid, syndroom van palmoplantaire erytrodysesthesie;
instrumentele en laboratoriumgegevens: vaak - verhoogde activiteit van alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, alkalische fosfatase;
algemene aandoeningen; heel vaak - koorts, perifeer oedeem, verhoogde vermoeidheid; vaak - asthenie, ontsteking van de slijmvliezen, zwelling van het gezicht.

Behandeling van inoperabel of gemetastaseerd melanoom met trametinib in combinatie met dabrafenib

Meestal (bij ≥ 20% van de patiënten) ontwikkelden zich de volgende aandoeningen: hoest, huiduitslag, koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, braken, misselijkheid, koude rillingen, diarree, artralgie, hypertensie, perifeer oedeem.

Mogelijke overtredingen (op basis van de resultaten van de gecombineerde gegevens van klinische onderzoeken MEK 115306 en MEK116513 n = 559):

kwaadaardige, goedaardige en niet-gespecificeerde neoplasmata (inclusief poliepen en cysten): vaak - SCRC (plaveiselcelkanker), papilloma (inclusief huidpapilloom), seborroïsche keratose; zelden - een nieuwe focus van primair melanoom, acrochordon;
infectieziekten en parasitaire ziekten: heel vaak - nasofaryngitis; vaak - urineweginfecties, paronychia, folliculitis, panniculitis, pustuleuze uitslag;
immuunsysteem: zelden - overgevoeligheid;
bloed- en lymfestelsel: vaak - neutropenie, trombocytopenie, bloedarmoede, leukopenie;
zenuwstelsel: heel vaak - duizeligheid, hoofdpijn;
bewegingsapparaat: heel vaak - spierpijn, artralgie, pijn in de ledematen; vaak - verhoogde activiteit van creatinefosfokinase in het bloed, spierspasmen; zelden - rabdomyolyse;
huid en onderhuids weefsel: heel vaak - huiduitslag en jeuk, droge huid, acneforme dermatitis; vaak - nachtelijk zweten, hyperkeratose, alopecia, erytheem, actinische keratose, huidlaesies, oppervlakkige scheuren in de huid, panniculitis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, hyperhidrose;
gezichtsorgaan: vaak - verminderd en wazig zicht; zelden - uveïtis, chorioretinopathie, periorbitaal oedeem, netvliesloslating;
bloedvaten: heel vaak - bloeding, arteriële hypertensie; vaak - arteriële hypotensie; zelden - lymfoedeem;
hart: vaak - bradycardie, verminderde ejectiefractie; zelden - hartfalen, linkerventrikeldisfunctie;
spijsverteringssysteem: heel vaak - obstipatie, buikpijn, braken, diarree, misselijkheid; vaak - stomatitis, droge mond; zelden - perforatie van het maagdarmkanaal, pancreatitis;
ademhalingssysteem: heel vaak - hoest; vaak - kortademigheid; zelden - pneumonitis, IBL;
nieren en urinewegen: vaak - nierfalen; zelden - acuut nierfalen, nefritis;
metabolisme en voeding: heel vaak - verlies van eetlust; vaak - hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglycemie;
laboratorium- en instrumentele gegevens: heel vaak - een toename van de activiteit van aspartaataminotransferase en alanine-aminotransferase; vaak - verhoogde activiteit van gamma-glutamyltransferase en alkalische fosfatase in het bloed;
algemene aandoeningen: zeer vaak - perifeer oedeem, vermoeidheid, koorts, ontsteking van de slijmvliezen, asthenie, koude rillingen; vaak - gezichtsoedeem, griepachtig syndroom.

Adjuvante therapie voor melanoom met trametinib in combinatie met dabrafenib

Bij gecombineerd gebruik van Mekinist met dabrafenib werd de ontwikkeling van koorts, huiduitslag, hoofdpijn, verhoogde vermoeidheid, misselijkheid, koude rillingen, braken, diarree, spierpijn en gewrichtspijn het vaakst opgemerkt (bij> 20% van de patiënten).

Mogelijke overtredingen (volgens de resultaten van klinische onderzoeksgegevens m = 435):

bloed- en lymfestelsel: heel vaak - neutropenie (inclusief febriele neutropenie, evenals gevallen van een afname van het aantal neutrofielen dat voldoet aan de criteria voor neutropenie);
bewegingsapparaat: zeer vaak - myalgie (inclusief musculoskeletale pijn en pijn op de borst), artralgie, spierspasmen (inclusief spierstijfheid), pijn in de ledemaat; zelden - rabdomyolyse;
infecties en invasies: zeer vaak - nasofaryngitis (inclusief faryngitis);
gezichtsorgaan: vaak - chorioretinopathie (inclusief chorioretinale stoornissen), netvliesloslating (inclusief OPES in het maculaire gebied en OPES), uveïtis;
nieren en urinewegen: zelden - nierfalen;
huid en onderhuids weefsel: zeer vaak - droge huid (inclusief xerodermie en xerose), huiduitslag (inclusief erythemateus, jeuk, maculopapulair, gegeneraliseerd, maculair, vesiculair, nodulair, pustulair), acneforme dermatitis, pruritus (inclusief genitaal) en genitaal erytheem (inclusief gegeneraliseerd); vaak - syndroom van palmoplantaire erytrodysesthesie;
ademhalingssysteem: heel vaak - hoest (inclusief productieve hoest);
bloedvaten: zeer vaak - bloeding (deze aandoening omvat talrijke aandoeningen die worden verenigd door de algemene term "bloeding"), arteriële hypertensie (inclusief hypertensieve crisis);
spijsverteringsstelsel: zeer vaak - diarree, misselijkheid, buikpijn (inclusief in de boven- en onderbuik), braken, obstipatie;
laboratorium- en instrumentele gegevens: zeer vaak - een toename van de activiteit van alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase (waaronder een toename van leverfunctietesten, een toename van de activiteit van leverenzymen, een toename van de activiteit van transaminasen in het bloed, veranderingen in leverfunctietesten); vaak - een afname van de ejectiefractie, een toename van de activiteit van alkalische fosfatase;
algemene aandoeningen: zeer vaak - koude rillingen, griepachtige ziekte, koorts (inclusief hyperpyrexie), perifeer oedeem (inclusief zwelling), toegenomen vermoeidheid (inclusief slechte gezondheid en asthenie).

Behandeling van gevorderde niet-kleincellige longkanker met trametinib in combinatie met dabrafenib

Meestal (bij> 20% van de patiënten) werd bij gebruik van Mekinist in combinatie met dabrafenib voor de behandeling van veel voorkomende niet-kleincellige longkanker de ontwikkeling van braken, diarree, perifeer oedeem, koorts, misselijkheid, slechte eetlust, droge huid, hoesten, koude rillingen, asthenie, verhoogde vermoeidheid opgemerkt kortademigheid, huiduitslag.

Mogelijke overtredingen:

kwaadaardige, goedaardige en niet-gespecificeerde neoplasmata (inclusief poliepen en cysten): vaak - SCRC;
spijsverteringssysteem: heel vaak - braken, misselijkheid, verlies van eetlust, diarree, obstipatie; vaak - acute pancreatitis;
musculoskeletaal en bindweefsel: heel vaak - artralgie, spierspasmen, spierpijn;
gezichtsorgaan: vaak - loslaten van het netvlies / pigmentepitheel van het netvlies;
bloed- en lymfestelsel: zeer vaak - neutropenie (inclusief neutropenie en een afname van het aantal neutrofielen, wat kwalificeert als neutropenie); vaak - leukopenie;
nieren en urinewegen: vaak - tubulo-interstitiële nefritis, nierfalen;
zenuwstelsel: heel vaak - duizeligheid, hoofdpijn;
hart: vaak - een afname van de ejectiefractie;
bloedvaten: heel vaak - arteriële hypotensie, bloeding; vaak - arteriële hypertensie, longembolie;
huid en onderhuids weefsel: zeer vaak - droge huid, erytheem, pruritus (inclusief jeuk, jeukende ogen, gegeneraliseerde jeuk), huiduitslag (inclusief uitslag, gegeneraliseerde, papulaire, maculopapulaire, maculaire, pustuleuze uitslag), hyperkeratose (inclusief actinische hyperkeratose) hyperkeratose, folliculair en seborroïsch);
metabolisme en voeding: heel vaak - hyponatriëmie; vaak - uitdroging;
laboratorium- en instrumentele gegevens: een toename van de activiteit van alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase;
algemene aandoeningen: zeer vaak - asthenie (inclusief verslechtering van het welzijn en verhoogde vermoeidheid), koorts, koude rillingen, oedeem (inclusief perifeer oedeem en gegeneraliseerd oedeem).

Overdosering

Bij het uitvoeren van klinische onderzoeken zijn er geen gevallen geregistreerd waarin Mekinist werd gebruikt in een dosis hoger dan 4 mg eenmaal daags. Studies hebben de orale toediening van 4 mg trametinib eenmaal daags en een oplaaddosis van 10 mg eenmaal daags gedurende twee opeenvolgende dagen onderzocht.

Er is geen specifieke therapie voor overdosering met trametinib. De behandeling moet in overeenstemming zijn met de aanbevelingen van het nationale antigifcentrum of klinische manifestaties. Indien nodig wordt ondersteunende therapie uitgevoerd onder conditiecontrole.

Trametinib heeft een hoge mate van binding aan bloedplasma-eiwitten, dus hemodialyse verhoogt zijn uitscheiding niet.

speciale instructies

De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van Mekinist bij patiënten zonder de BRAF V600-mutatie is niet onderzocht.

Tijdens klinische onderzoeken werd een afname van LVEF opgemerkt. De mediane tijd tot het ontstaan van linkerventrikeldisfunctie, verminderde LVEF of hartfalen bij patiënten die met Mekinist worden behandeld, zowel als monotherapie als in combinatie met dabrafenib, is 2–5 maanden. Tegen de achtergrond van ziekten die kunnen optreden bij een verminderde linkerventrikelfunctie, moet Mekinist met de nodige voorzichtigheid worden voorgeschreven. De LVEF moet bij alle patiënten worden beoordeeld voordat de therapie wordt gestart, en ook periodiek gedurende 8 weken vanaf het begin van de behandeling, en vervolgens volgens klinische indicaties gedurende de gehele periode van medicijngebruik.

Bij gebruik van Mekinist (gecombineerd gebruik of monotherapie) zijn ernstige gevallen van ontwikkeling van hemorragische verschijnselen gemeld. Er zijn gevallen bekend van fatale intracraniële bloeding tijdens de behandeling van inoperabel of gemetastaseerd melanoom en gevorderde niet-kleincellige longkanker. In een klinische studie voor de adjuvante behandeling van melanoom werd geen fatale bloeding gerapporteerd. Als er tekenen van bloeding optreden, moet de patiënt onmiddellijk een arts raadplegen.

Met of zonder reeds bestaande arteriële hypertensie, werden episodes van verhoogde bloeddruk waargenomen tijdens de therapieperiode. De bloeddruk moet worden gemeten vóór het begin van de kuur en verder tijdens de behandeling; indien nodig moet de hypertensie worden gecontroleerd met behulp van standaardtherapie.

Patiënten die pneumonitis of IBD ontwikkelden tijdens het gebruik van Mekinist, moesten in het ziekenhuis worden opgenomen. De mediane tijd tot de eerste symptomen van deze aandoeningen varieert van 60 tot 172 dagen, met een gemiddelde van 160 dagen. Als er een vermoeden bestaat van de ontwikkeling van pneumonitis of IBD, wordt Mekinist geannuleerd totdat de diagnose is opgehelderd. Dit geldt voor patiënten met nieuwe of progressieve symptomen, waaronder kortademigheid, hoest, hypoxie, infiltraten en pleurale effusie. Als de diagnose wordt bevestigd, wordt het medicijn stopgezet.

Er is informatie over de ontwikkeling van rabdomyolyse, terwijl sommige patiënten Mekinist zouden kunnen blijven krijgen. In ernstigere gevallen was er behoefte aan ziekenhuisopname, onderbreking of volledige annulering van de therapie. Wanneer symptomen van deze aandoening optreden, moet een passend onderzoek en een passende behandeling worden uitgevoerd.

Tijdens de behandeling met Mekinist traden visusstoornissen op, waaronder chorioretinopathie, RVO en OPES. In klinische onderzoeken is een afname van de gezichtsscherpte, wazig zien en andere stoornissen van het visuele systeem geregistreerd. Het wordt niet aanbevolen om het medicijn te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van RVO. Alvorens Mekinist in te nemen, moet een grondig oftalmologisch onderzoek worden uitgevoerd. Indien er een klinische noodzaak is (ook in geval van klachten van visusstoornissen tijdens de behandeling), moet dit worden herhaald. Als schade aan het netvlies wordt gedetecteerd, wordt het medicijn onmiddellijk stopgezet. Overleg met een retinale specialist is vereist.

Huiduitslag in klinische onderzoeken met Mekinist werd waargenomen bij ongeveer 60% van de patiënten die het geneesmiddel als monotherapie kregen, en bij 30% van de patiënten die combinatietherapie met dabrafenib kregen. Meestal was de huiduitslag I of II ernst en was dosisverlaging / onderbreking van de behandeling niet nodig.

Bij gebruik van Mekinist, ook in combinatie met dabrafenib, werd de ontwikkeling van DVT (diepe veneuze trombose) en PE (longembolie) opgemerkt. Bij de eerste symptomen van deze ziekten is het dringend nodig om hulp te zoeken bij een arts.

In de loop van klinische onderzoeken werden leveraandoeningen opgemerkt. In dit opzicht is het binnen 6 maanden noodzakelijk om de leverfunctie elke 4 weken te controleren. Verdere controle wordt uitgevoerd in aanwezigheid van klinische indicaties.

Bij patiënten die Mekinist gebruikten, werd de ontwikkeling van koorts opgemerkt, vaker wanneer het werd gebruikt als onderdeel van een combinatiebehandeling. Koorts kan optreden in combinatie met ernstige tremoren, arteriële hypotensie en uitdroging, in zeldzame gevallen kan acuut nierfalen optreden. Tijdens en na ernstige koortsaanvallen is het noodzakelijk om de serumcreatinineconcentratie in het bloed en andere indicatoren van de nierfunctie te controleren. Er zijn gevallen van ernstige koorts met koorts van niet-infectieuze etiologie gerapporteerd. In klinische onderzoeken zijn deze aandoeningen met succes behandeld door de dosis dabrafenib aan te passen en / of door de behandeling te onderbreken met een onderhoudsbehandeling.

Tijdens het gebruik van Mekinist, ook in combinatie met dabrafenib, zijn gevallen van perforatie van het maagdarmkanaal en colitis met fatale afloop gemeld. Bij patiënten met risicofactoren voor perforatie van het maagdarmkanaal, waaronder een belaste voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen in het maagdarmkanaal, en in combinatie met andere geneesmiddelen met een vastgesteld risico op perforatie van het maagdarmkanaal, dient de behandeling met Mekinist voorzichtig uitgevoerd. Als symptomen van colitis of perforatie van het maagdarmkanaal optreden, zoek dan onmiddellijk medische hulp.

Invloed op het vermogen om voertuigen te besturen en complexe mechanismen

Het vermogen om voertuigen te besturen tijdens de therapie moet individueel worden beoordeeld op basis van de algemene toestand van de patiënt en het toxiciteitsprofiel van trametinib.

Toepassing tijdens dracht en lactatie

Een mekinist wordt niet voorgeschreven tijdens zwangerschap / borstvoeding.

In studies met trametinib bij dieren werd de reproductietoxiciteit van de stof vastgesteld. Er zijn geen gegevens over therapie tijdens de zwangerschap bij mensen. Maternale toxiciteit en toxiciteit voor de zich ontwikkelende foetus zijn waargenomen met trametinib bij dieren. Bij een concentratie van de stof die 0,3 en 1,8 keer hoger was dan die bij gebruik bij mensen bij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 2 mg, werd een afname van het foetale gewicht waargenomen in dierstudies, evenals een toename van de frequentie van verliezen na implantatie. Studies bij dieren van een andere soort hebben een laag geboortegewicht, een toename in de frequentie van post-implantatieverliezen en de ontwikkeling van variaties in ossificatie aangetoond.

De vrouw moet worden geïnformeerd over het bestaande risico voor de ontwikkeling van de foetus.

Er zijn geen aanwijzingen om de uitscheiding van trametinib in de moedermelk te ondersteunen of te weerleggen. Er is geen informatie over het effect van Mekinist op kinderen die moedermelk krijgen, noch over het bestaan van een effect op de productie van moedermelk, maar dit risico kan niet worden uitgesloten.

De moeder die borstvoeding geeft, moet worden gewaarschuwd voor het bestaande risico voor de baby. De voordelen van borstvoeding voor de baby en het belang van therapie voor de moeder moeten worden afgewogen.

Vrouwen met een behouden voortplantingsvermogen moeten worden geïnformeerd over de nadelige effecten van trametinib op de zich ontwikkelende foetus, die zijn vastgesteld in dierstudies, en moeten betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van Mekinist en gedurende ten minste 4 maanden na het stoppen van de behandeling.

Dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen, waarmee bij het uitvoeren van combinatietherapie rekening moet worden gehouden. Het wordt aanbevolen om alternatieve anticonceptiemethoden te gebruiken, bijvoorbeeld barrièremethoden.

Er is geen informatie over de invloed van Mekinist op de vruchtbaarheid bij de mens. Er werden geen vruchtbaarheidsonderzoeken bij dieren uitgevoerd, maar er werd melding gemaakt van de ontwikkeling van bijwerkingen van het vrouwelijke voortplantingssysteem. Houd er rekening mee dat een Mekinist bij mensen de vruchtbaarheid nadelig kan beïnvloeden.

Gebruik in de kindertijd

De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van Mekinist bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld, daarom wordt het medicijn niet voorgeschreven aan patiënten jonger dan 18 jaar.

Met verminderde nierfunctie

Mekinist wordt met voorzichtigheid voorgeschreven aan patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie.

Voor schendingen van de leverfunctie

Mekinist wordt met voorzichtigheid voorgeschreven aan patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie.

Geneesmiddelinteracties

De ontwikkeling van geneesmiddelinteracties van trametinib met andere geneesmiddelen / stoffen is onwaarschijnlijk.

Bij meervoudig gelijktijdig gebruik van dabrafenib en trametinib is er een stijging van de AUC en C _{max van} dabrafenib met respectievelijk 23 en 16%. Volgens farmacokinetische populatieanalyse is er ook een lichte afname van de biologische beschikbaarheid van trametinib, wat overeenkomt met een afname van de AUC met 12%.

Deze veranderingen in de farmacokinetische processen van dabrafenib en trametinib zijn niet klinisch significant. Gegevens over de interactie van dabrafenib met andere geneesmiddelen zijn aangegeven in de instructies voor het gebruik ervan.

Analogen

De analoog van Mekinist is Tafinlar Combo.

Voorwaarden voor opslag

Bewaar bij 2–8 ° C in de originele verpakking. Buiten bereik van kinderen bewaren.

Na opening van de fles kan het medicijn niet langer dan 30 dagen worden bewaard bij temperaturen tot 30 ° C.

Houdbaarheid is 2 jaar.

Voorwaarden voor uitgifte van apotheken

Op recept verkrijgbaar.

Recensies over Mekinist

Meestal zijn beoordelingen over Mekinist te vinden op de communicatiefora voor kankerpatiënten. Patiënten merken op dat het medicijn effectief is tegen mutaties in het BRAF V600-gen. In de meeste gevallen wordt de mogelijkheid besproken om een medicijn onder een federale uitkering te krijgen, omdat de kosten zo hoog zijn dat het Mekinist voor veel patiënten vrijwel onbetaalbaar maakt.

Verdraagbaarheid en therapeutisch effect zijn afhankelijk van verschillende factoren, daarom hebben ze een grote individuele variabiliteit.

Prijs voor Mekinist in apotheken

De geschatte prijs voor Mekinist 2 mg (30 tabletten per verpakking) is 142-288,5 duizend roebel.

Anna Kozlova Medisch journalist Over de auteur

Opleiding: Rostov State Medical University, specialiteit "General Medicine".

Informatie over het medicijn is gegeneraliseerd, wordt alleen ter informatie verstrekt en vervangt de officiële instructies niet. Zelfmedicatie is gevaarlijk voor de gezondheid!