Stivarga

2024 Auteur: Rachel Wainwright | [email protected]. Laatst gewijzigd: 2023-12-15 07:40

Stivarga: instructies voor gebruik en beoordelingen

1. Vorm en samenstelling vrijgeven
2. Farmacologische eigenschappen
3. Indicaties voor gebruik
4. Contra-indicaties
5. Wijze van aanbrengen en dosering
6. Bijwerkingen
7. Overdosering
8. Speciale instructies
9. Toepassing tijdens dracht en lactatie
10. Gebruik bij kinderen
11. In geval van verminderde nierfunctie
12. Voor schendingen van de leverfunctie
13. Gebruik bij ouderen
14. Geneesmiddelinteracties
15. Analogen
16. Voorwaarden voor opslag
17. Voorwaarden voor het verstrekken van apotheken
18. Beoordelingen
19. Prijs in apotheken

Latijnse naam: Stivarga

ATX-code: L01XE21

Werkzame stof: regorafenib (regorafenib)

Producent: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Duitsland)

Beschrijving en foto-update: 27-11-2018

Stivarga is een middel tegen kanker, een proteïnekinaseremmer.

Vorm en samenstelling vrijgeven

Doseringsvorm - filmomhulde tabletten: lichtroze, ovaal; in reliëf aan de ene kant - BAYER, aan de andere kant - "40" (28 tabletten + 1 droogmiddel in een witte ondoorzichtige fles van polyethyleen, verzegeld met een schroefdop met een kindveilig veiligheidsslot, voorzien van een verzegelingsinzet; in een kartonnen doos 1 of 3 flessen en instructies over het gebruik van Stivarga).

Samenstelling voor 1 tablet:

actief ingrediënt: regorafenib - 40 mg;
hulpingrediënten: croscarmellosenatrium - 154 mg, povidon-25-160 mg, magnesiumstearaat - 3,6 mg, colloïdaal siliciumdioxide - 2,4 mg, MCC (microkristallijne cellulose) - 100 mg;
filmomhulsel: opadry II ^TM 85G35294 roze [ijzeroxide rood (E172), ijzeroxide geel (E172), macrogol / PEG 3350, lecithine, gedeeltelijk gehydrolyseerde polyvinylalcohol, titaniumdioxide (E171), talk] - 12 mg.

Farmacologische eigenschappen

Farmacodynamiek

Het werkingsmechanisme van regorafenib is gebaseerd op de remmende werking tegen talrijke proteïnekinasen, waaronder die betrokken bij tumorangiogenese (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF en BRAF ^v600E), en ook aanwezig in de micro-omgeving van de tumor (PDGFR, FGFR).

Regorafenib remt bijvoorbeeld de mutante kinase KIT, die een belangrijke oncogene factor is bij de ontwikkeling van stromale tumoren van het maagdarmkanaal (GIT), waardoor de proliferatie van tumorcellen wordt geblokkeerd. Volgens de resultaten van preklinische studies werd gevonden dat regorafenib een uitgesproken antitumoreffect heeft, aangetoond in een breed scala aan tumormodellen (waaronder gastro-intestinale stromale tumoren en colorectale kanker). Het effect van Stivarga is te danken aan de antiangiogene en antiproliferatieve effecten. Bovendien heeft regorafenib in vivo antimetastatische effecten laten zien. De belangrijkste metabolieten M-2 en M-5 zijn vergelijkbaar in hun effectiviteit in in vitro en in vivo modellen met regorafenib.

Farmacokinetiek

De belangrijkste farmacokinetische kenmerken van Stivarga:

absorptie: na inname van regorafenib in tabletten is de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid vergeleken met regorafenib in de vorm van drank 69-83%. De gemiddelde waarde van de maximale plasmaconcentratie (C _max) regorafenib, ongeveer 2,5 mg / l, wordt 3-4 uur na orale toediening van een enkele dosis van 160 mg (4 tabletten van 40 mg) bereikt. Het hoogste niveau van regorafenib en zijn belangrijkste metabolieten M-2 (N-oxide) en M-5 (N-oxide en N-desmethyl), die farmacologische activiteit hebben, wordt waargenomen in het geval dat Stivarga na het ontbijt wordt ingenomen met een laag vetgehalte, vergeleken met tabletten na het ontbijt met een hoog vetgehalte, of op een lege maag. In vergelijking met het innemen van het medicijn op een lege maag, neemt de blootstelling aan regorafenib bij inname na het ontbijt met een hoog vetgehalte toe met 48%, bij inname na het ontbijt met een laag vetgehalte - met 36%. Wanneer Stivarga wordt ingenomen na een vetarm ontbijt, is de blootstelling aan de actieve metabolieten van regorafenib (M-2 en M-5) hoger en na een vetrijk ontbijt lager.dan wanneer het op een lege maag wordt ingenomen;
distributie: op de farmacokinetische curve "concentratie - tijd" in regorafenib en zijn belangrijkste metabolieten na 24 uur gebruik van Stivarga, worden verschillende pieken onderscheiden, die het gevolg zijn van hepatische-intestinale recirculatie van regorafenib. In vitro vertoont de stof een hoge verbinding met bloedplasma-eiwitten - op het niveau van 99,5% is de verbinding met bloedeiwitten van zijn actieve metabolieten M-2 en M-5 hoger en respectievelijk 99,8% en 99,95%;
biotransformatie: regorafenib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door oxidatie met de deelname van het CYP3A4-isoenzym, en door glucuronidering met de deelname van het UGT1A9-enzym om twee hoofd- en zes secundaire farmacologisch inactieve metabolieten te vormen. De farmacologische activiteit van de voornaamste circulerende plasma metabolieten van regorafenib (M-2 en M-5) en de stationaire bloedconcentratie (C _ss) zijn vergelijkbaar met die van regorafenib. Onder invloed van de microflora van het maagdarmkanaal kunnen metabolieten herstellen en hydrolyse ondergaan, waarna reabsorptie van het niet-geconjugeerde medicijn en zijn metabolieten mogelijk is, de zogenaamde. hepatische-intestinale recirculatie;
uitscheiding: na orale toediening van Stivarga is de halfwaardetijd (T _1/2) uit het plasma van regorafenib en de actieve metaboliet M-2 20-30 uur, voor de metaboliet M-5 ongeveer 60 uur (bereik van 40 tot 100 uur). Tot 90% van de dosis van het radioactief gelabelde geneesmiddel wordt binnen 12 dagen na toediening uitgescheiden: 71% wordt via de darm uitgescheiden (als de oorspronkelijke verbinding - 47%, in de vorm van metabolieten - 24%), ongeveer 19% wordt door de nieren uitgescheiden in de vorm van glucuroniden. De uitscheiding van glucuroniden door de nieren in evenwichtstoestand is verminderd en bedraagt <10%. De moederverbinding die in de ontlasting wordt aangetroffen, kan het product zijn van gastro-intestinale afbraak van glucuroniden, het resultaat van de reductie van de M-2-metaboliet (N-oxide), of de rest van een niet-geabsorbeerd geneesmiddel.

Bij het bereiken van C _{ss neemt het} systemische effect van regorafenib bij inname van een dosis van maximaal 60 mg (1,5 tabletten) proportioneel toe; bij gebruik van hogere doses is deze afhankelijkheid minder proportioneel. Cumulatie van de stof bij het bereiken van C _{ss is} ongeveer 2 keer hoger dan de plasmaspiegel, overeenkomend met T _1/2 en de frequentie van inname van Stivarga.

Het oraal innemen van regorafenib in een dosis van 160 mg (4 tabletten) geeft een gemiddelde _Css in bloedplasma van 3,9 mg / l (8,1 μmol). De plasmacorrelatie van C _{max van} regorafenib en C _{min van} regorafenib is minder dan 2.

Beide actieve metabolieten (zowel M-2 als M-5) worden gekenmerkt door niet-lineaire cumulatie in bloedplasma. Vanwege een enkele dosis regorafenib zijn hun concentraties veel lager dan die van de moederverbinding. Bij langdurig gebruik van C _ss metabolieten en regorafenib vergelijkbaar.

Kenmerken van farmacokinetische parameters voor verschillende groepen patiënten:

leverfunctiestoornis: lichte tot matige leverfunctiestoornis (klasse A en B volgens de Child-Pugh-classificatie) - de farmacokinetische parameters van regorafenib verschillen niet van die bij patiënten met een normale leverfunctie. Ernstig leverfalen (Child-Pugh-klasse C) - De farmacokinetiek van regorafenib is niet onderzocht. Aangezien de lever een belangrijke rol speelt bij de uitscheiding van regorafenib, kunnen de effecten van Stivarga worden verergerd bij ernstig gestoorde patiënten;
verminderde nierfunctie: licht tot matig nierfalen - in evenwicht zijn de blootstelling aan regorafenib en de blootstelling aan zijn metabolieten M-2 en M-5 niet verschillend van die bij patiënten met een normale nierfunctie. Ernstig nierfalen of nierfalen in het eindstadium - de farmacokinetiek van regorafenib is niet onderzocht;
gevorderde leeftijd: in de leeftijdscategorie van 29-85 jaar werd geen effect van de leeftijd van de patiënt op de farmacokinetiek van Stivarga gevonden;
etniciteit, geslacht: er waren geen verschillen in de farmacokinetiek van regorafenib afhankelijk van het ras en het geslacht van de patiënt;
elektrofysiologische aspecten van hartactiviteit (verlenging van het QT-interval): bij kankerpatiënten werd verlenging van het QT-interval in evenwichtstoestand niet onthuld bij gebruik van Stivarga in een dosis van 160 mg (4 tabletten).

Gebruiksaanwijzingen

Stivarg wordt aanbevolen voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker bij patiënten die al of niet geïndiceerde chemotherapie met fluoropyrimidine-geneesmiddelen hebben ondergaan. Stivarga wordt gebruikt om vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en anti-epidermale groeifactorreceptoren (EGFR) te behandelen.

Het medicijn wordt voorgeschreven voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren wanneer deze zich ontwikkelen tijdens de behandeling met imatinib en sunitinib, of als de patiënt dit type therapie niet verdraagt.

Getoond dat Stivarga wordt gebruikt voor hepatocellulair carcinoom bij patiënten die al een therapie met sorafenib hebben ondergaan.

Contra-indicaties

Absoluut:

leverfunctiestoornis van klasse C (ernstig) volgens de Child-Pugh-classificatie;
nierfalen in de terminale fase (geen ervaring met klinisch gebruik);
de periode van zwangerschap en borstvoeding (borstvoeding);
kinderen en jongeren onder de 18 jaar;
individuele overgevoeligheid voor regorafenib, evenals voor elk ander bestanddeel van het geneesmiddel.

Relatieve contra-indicaties waarvoor Stivarga met voorzichtigheid moet worden gebruikt:

leverfunctiestoornis van klasse A en B (licht en matig) volgens de Child-Pugh-classificatie;
de aanwezigheid van risicofactoren voor bloeding, gecombineerd gebruik met anticoagulantia en andere geneesmiddelen die het risico op bloeding verhogen;
Ischemische hartziekte (ischemische hartziekte).

Stivarga, gebruiksaanwijzing: methode en dosering

De tabletten zijn bedoeld voor orale toediening en moeten in hun geheel worden doorgeslikt en met water worden weggespoeld.

Stivarga mag alleen worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van kanker.

De duur van de kuur is 4 weken en omvat een periode van 3 weken waarin het geneesmiddel wordt ingenomen in de aanbevolen dagelijkse dosis van 160 mg (4 tabletten van 40 mg) en een onderbreking van een week bij het innemen van Stivarga (in de 4e week vanaf het begin van de behandeling).

De tabletten worden dagelijks in één keer op hetzelfde tijdstip ingenomen, na een maaltijd met een laag (minder dan 30%) vetgehalte.

Als de volgende inname van Stivarga wordt overgeslagen, moet de pil op dezelfde dag worden ingenomen, zodra de patiënt eraan denkt. U kunt op één dag geen dubbele dosis nemen om de gemiste dosis van het medicijn te compenseren.

Als braken optreedt na inname van het geneesmiddel, neem dan geen extra tablet Stivarga in.

Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten zolang de klinische werkzaamheid van het geneesmiddel behouden blijft of totdat zich een onaanvaardbaar toxisch effect ontwikkelt.

De maximale therapeutische dosis regorafenib is 160 mg (4 tabletten). Subjectieve tolerantie en veiligheid van de therapie kunnen tijdelijke stopzetting en / of dosisverlaging van Stivarga vereisen. In elke fase van dosisaanpassing wordt deze verminderd met 40 mg (1 tablet), de laagste aanbevolen dagelijkse dosis is 80 mg.

In klinische onderzoeken waren er geen significante verschillen in de veiligheid en werkzaamheid van regorafenib, afhankelijk van het geslacht of de etniciteit van de patiënt, daarom is dosisaanpassing van Stivarga, rekening houdend met deze verschillen, niet vereist.

Bijwerkingen

Aan placebogecontroleerde klinische onderzoeken waarin het algemene veiligheidsprofiel van Stivarga werd beoordeeld, namen meer dan 4,8 duizend patiënten deel die werden behandeld in fase III van de ziekte. De groep omvatte 636 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker, 132 met GIST (gastro-intestinale stromale tumor) en 374 met hepatocellulair carcinoom.

De meest voorkomende bijwerkingen (van de 100 patiënten in 30 gevallen of meer) waren asthenie, vermoeidheid, palmoplantaire erytrodysesthesie, dysfonie, diarree, verminderde eetlust / voedselinname, verhoogde bloeddruk (BP), infectieuze laesies.

De meest ernstige bijwerkingen waren leverschade, gastro-intestinale perforatie en bloeding.

Bijwerkingen van menselijke systemen en organen, hieronder vermeld, werden waargenomen bij gebruik van het medicijn Stivarga in klinische onderzoeken (verdeeld door de frequentie van registratie in overeenstemming met de volgende schaal: zeer vaak - meer dan 0,1; vaak - 0,01-0,1; niet vaak - 0,001-0,01; zelden - 0,0001-0,001):

bloed- en lymfestelsel: heel vaak - trombocytopenie, bloedarmoede; vaak - leukopenie;
cardiovasculair systeem: heel vaak - bloeding ¹, verhoging van de bloeddruk; zelden - myocardinfarct, ischemische hartziekte, hypertensieve crisis;
ademhalingssysteem, organen van de borst en mediastinum: heel vaak - dysfonie;
Maag-darmkanaal: heel vaak - diarree, stomatitis, misselijkheid / braken; vaak - ageusie (dysgeusie), droogheid van het mondslijmvlies, gastro-oesofageale reflux, gastro-enteritis; zelden - perforatie van het maagdarmkanaal ¹, fistels van de maag en darmen;
huid en onderhuids weefsel: zeer vaak - LPS (palmoplantair syndroom), huiduitslag, alopecia; vaak - verhoogde droge huid, exfoliatieve dermatitis; zelden - onychomycose, erythema multiforme; zelden - Stevens-Johnson-syndroom, Lyell-syndroom (toxische epidermale necrolyse);
hepatobiliair systeem: heel vaak - hyperbilirubinemie; vaak - verhoogde activiteit van levertransaminasen; zelden - ernstige leverdisfunctie ^{1 *};
zenuwstelsel: heel vaak - cephalalgie (hoofdpijn); vaak trillen; zelden - reversibele posterieure encefalopathie (syndroom);
nieren en urinewegen: vaak - proteïnurie;
musculoskeletaal en bindweefsel: vaak - spierstijfheid;
endocriene systeem: vaak - hypothyreoïdie;
stofwisseling en voeding: zeer vaak - verminderde eetlust / voedselopname; vaak - hypofosfatemie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hyperurikemie;
laboratorium- en instrumentele onderzoeksgegevens: heel vaak - een afname van het lichaamsgewicht; vaak - een toename van de activiteit van amylase en lipase, afwijking van de internationale genormaliseerde ratio (MHO) van de norm;
goedaardige, kwaadaardige, niet-gespecificeerde neoplasmata (inclusief cysten en poliepen): zelden - keratoacanthoom van de huid, plaveiselcelkanker;
infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak - infectieuze laesies;
algemene aandoeningen: zeer vaak - asthenie / algemene zwakte, hyperthermie, pijn van verschillende lokalisaties, ontsteking van de slijmvliezen.

^{1 Er is} overlijden gemeld als gevolg van een bijwerking.

^** Voldoet aan de criteria van de International Expert Working Group on Medicinal Liver Damage.

Volgens klinische onderzoeken:

leverfunctiestoornis: leverfunctiestoornis begon in de meeste episodes binnen de eerste 2 maanden van de behandeling en werd gekenmerkt door schade aan hepatocyten met een gelijktijdige toename van de activiteit van levertransaminasen, meer dan 20 keer hoger dan ULN, en een toename van de bilirubinespiegels. Ernstige leverschade met fatale afloop bij patiënten van Japanse nationaliteit die Stivarga kregen, werd vaker waargenomen dan bij patiënten van andere nationaliteiten (respectievelijk ongeveer 1,5% en minder dan 0,1%);
bloeding: volgens de resultaten van placebogecontroleerde fase III-onderzoeken bij patiënten die met Stivarga werden behandeld, was de totale incidentie van bloeding 18,2%, in de placebogroep - 9,5%. In de meeste gevallen was de bloeding licht (1e) of matig (2e) ernst - 15,2%. Meestal werden neusbloedingen opgemerkt - 6,1%. Sterfgevallen als gevolg van bloedverlies waren zeldzaam - 0,7%, en waren voornamelijk geassocieerd met schade aan het spijsverterings-, ademhalings- en urogenitaal stelsel;
Infectieuze laesies: in placebogecontroleerde fase III-onderzoeken hadden patiënten die met Stivarga werden behandeld meer kans op infectieziekten dan degenen in de placebogroep (respectievelijk 31,6% en 17,2%). Infecties in de groep die het medicijn kreeg, waren vaker mild (1e) of matig (2e) ernst - 23% (inclusief urineweginfecties - 5,7%, nasofaryngitis - 4%, huidcandidiasis / slijmvliezen en systemische mycose - 3,3%, longontsteking - 2,6%). De frequentie van sterfgevallen als gevolg van de ontwikkeling van een infectie werd vaker waargenomen bij patiënten die Stivarga kregen, en bedroeg 1% versus 0,3% in de placebogroep; ze werden allereerst in verband gebracht met een besmettelijke laesie van het ademhalingssysteem;
LPS of palmoplantaire erythrodysesthesie: volgens de resultaten van placebogecontroleerde fase III-onderzoeken was de totale incidentie van LPS bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die Stivarga-therapie kregen 51,4%, in de placebogroep was deze indicator 6,5%. Bij gastro-intestinale stromale tumoren was de totale incidentie van LPS bij patiënten die met Stivarga werden behandeld 66,7%, en in de placebogroep - 15,2%. Bij hepatocellulair carcinoom in de groep die het medicijn kreeg, werd LPS waargenomen bij 51,6%, in de placebogroep - bij 7,3%. De meeste gevallen van LPS in de groep die het geneesmiddel kreeg, werden waargenomen tijdens de eerste behandelingscyclus en waren vaker mild (1e) of matig (2e) ernst: met gemetastaseerde colorectale kanker - 34,3%, met gastro-intestinale stromale tumoren - 44, 7%,met hepatocellulair carcinoom - 39,3%. De incidentie van graad 3 LPS bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker / gastro-intestinale stromale tumoren / levercelcarcinoom was respectievelijk 17,1% / 22% / 12,3%;
stijging van de bloeddruk: volgens de resultaten van placebogecontroleerde studies van fase III was de totale frequentie van gevallen van verhoogde bloeddruk bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die Stivarga gebruikten 29,6%, bij proefpersonen uit de placebogroep - 7,5%. Bij gastro-intestinale stromale tumoren was de totale incidentie van verhoogde bloeddruk bij patiënten die het medicijn kregen 60,6% versus 25,8% in de placebogroep. Bij hepatocellulair carcinoom was de totale incidentie van verhoogde bloeddruk bij patiënten die het medicijn kregen 31% versus 6,2% in de placebogroep. De meeste gevallen van verhoogde bloeddruk bij patiënten die Stivarga kregen, werden geregistreerd tijdens de eerste behandelingscyclus en waren licht (1e) en matig (2e) ernst: bij gemetastaseerde colorectale kanker - 20,9%, bij gastro-intestinale stromale tumoren - 31,1%,met hepatocellulair carcinoom - 15,8%. De bloeddrukstijging van de 3e graad was: met uitgezaaide colorectale kanker - 8,7%, met gastro-intestinale stromale tumoren - 27,3%, met hepatocellulair carcinoom - 15,2%. Een verhoging van de bloeddruk van ernstige (4e) graad werd 1 keer geregistreerd bij een patiënt met een gastro-intestinale stromale tumor;
Proteïnurie: in placebogecontroleerde fase III-onderzoeken was de cumulatieve incidentie van behandelingsgerelateerde proteïnurie bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker 9,1% versus 1,9% in de placebogroep. Na de ontwikkeling van proteïnurie in de groep die het medicijn gebruikte, bij 35,6% van de patiënten, in de placebogroep - bij 54,5%, keerde de toestand niet terug naar de oorspronkelijke waarden. Bij gastro-intestinale stromale tumoren was de totale incidentie van proteïnurie bij patiënten die medicamenteuze behandeling kregen 6,8% vergeleken met 1,5% in de placebogroep;
cardiovasculaire pathologieën: volgens de resultaten van alle klinische onderzoeken werden bijwerkingen in de vorm van hartaandoeningen (van alle ernst) tijdens behandeling met Stivarga vaker geregistreerd bij patiënten van 75 jaar en ouder (N = 410) dan bij patiënten jonger dan 75 jaar (N = 4108) - respectievelijk 13,7% en 6,5%;
gegevens uit laboratorium- en instrumentele onderzoeken: volgens de resultaten van twee placebogecontroleerde fase III-onderzoeken was de concentratie van het thyroïdstimulerend hormoon (TSH) hoger dan de VGN bij 34,6% van de patiënten die Stivarga kregen en bij 17,2% van de patiënten in de placebogroep. Het TSH-niveau dat VGN met 4 keer overschreed, werd geregistreerd bij 6,5% van de patiënten die het medicijn kregen en bij 1,3% van de proefpersonen in de placebogroep. De concentratie vrij trijoodthyronine (vrij T3), die de ondergrens van de norm niet bereikte, werd waargenomen bij 29,2% van de patiënten in de groep die het medicijn kreeg en bij 20,4% van de proefpersonen in de placebogroep. De concentratie van vrij thyroxine (vrij T4), die de ondergrens van de norm niet bereikte, werd opgemerkt bij 8,1% van de patiënten in de groep die het medicijn kreeg en bij 5,6% van de proefpersonen in de placebogroep. Bij patiënten die Stivarga-therapie krijgen, hebben ongeveer 4,6% van de gevallen ontwikkelde hypothyreoïdie, waarvoor hormoonvervangende therapie nodig was.

Overdosering

In klinische onderzoeken namen patiënten Stivarga in met een maximale dagelijkse dosis van 220 mg. Bij een dergelijke overdosis waren de meest voorkomende bijwerkingen huidreacties, diarree, dysfonie, droogheid van het mondslijmvlies, ontsteking van de slijmvliezen, verminderde eetlust, verhoogde bloeddruk en algemene zwakte.

Voor de behandeling van een overdosis regorafenib moet u onmiddellijk stoppen met het gebruik van Stivarga en beginnen met de standaard symptomatische behandeling, op voorwaarde dat de patiënt onder medisch toezicht staat totdat de toestand is gestabiliseerd.

Het specifieke antidotum voor regorafenib is niet bekend.

speciale instructies

De dagelijkse dosis Stivarga (4 tabletten - 160 g) bevat natrium - 2,427 mmol (55,8 mg). Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een zoutarm of zoutvrij dieet volgen en de natriuminname controleren.

De dagelijkse dosis Stivarga (4 tabletten - 160 g) bevat 1,68 mg lecithine verkregen uit soja.

Verdraagbaarheid van het geneesmiddel bij patiënten met hepatocellulair carcinoom die eerder waren behandeld met sorafenib (bij wie het werd geannuleerd vanwege toxiciteit of verdraagbaarheid van slechts kleine doses sorafenib van minder dan 400 mg / dag) werd niet vastgesteld, aangezien de hoeveelheid gegevens verkregen in een belangrijk placebogecontroleerd onderzoek Fase III was niet genoeg.

Effecten op de lever

Tijdens de behandeling met Stivarga werden vaak afwijkingen in de parameters van biochemische tests van de leverfunctie [alanine-aminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (AST) en bilirubine] geregistreerd. Ernstige schendingen van leverfunctietesten (3-4 graden van ernst) en klinisch uitgesproken stoornissen van de leverfunctie (inclusief fataal) werden waargenomen bij een klein deel van de patiënten.

Alvorens met de therapie te beginnen, wordt aanbevolen om de indicatoren van de leverfunctie (ALT, AST, bilirubine) te analyseren. Verder is het gedurende de eerste twee maanden dat Stivarga wordt ingenomen, noodzakelijk om de leverfunctie minstens eenmaal per 2 weken te controleren, en daarna minstens 1 keer per maand, indien nodig, volgens klinische indicatoren.

Omdat regorafenib een uridinedifosfaatglucuronyltransferase (UGT1A1) -remmer is, kan het milde indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie veroorzaken bij patiënten met het syndroom van Gilbert.

In geval van verslechtering van de leverfunctie-indicatoren die verband houden met de behandeling met Stivarga (bij afwezigheid van andere voor de hand liggende redenen, bijvoorbeeld obstructieve geelzucht of de ontwikkeling van de onderliggende ziekte), is een dosisaanpassing van het geneesmiddel en monitoring van de toestand van de patiënt vereist.

Infecties

Met de Stivarga-therapie hebben patiënten een toename van de incidentie van infectieziekten, waarvan sommige fataal zijn. De verslechtering van de toestand van de patiënt tegen de achtergrond van de voortschrijding van de infectie vereist dat de kwestie van het stoppen van de behandeling wordt overwogen.

Bloeden

Een klinisch bewezen toename van de incidentie van bloedingen, waarvan sommige met fatale afloop, wordt in verband gebracht met de inname van Stivarga. Patiënten met risicofactoren voor bloeding en, indien nodig, gecombineerd gebruik van regorafenib met anticoagulantia (warfarine, fenprocoumon) of andere geneesmiddelen die het risico op bloedingen verhogen, hebben controle van de coagulogramparameters nodig, evenals een algemene bloedtest.

Voordat de therapie wordt gestart, moeten patiënten met levercirrose een onderzoek en een vervolgbehandeling van spataderen van de slokdarm ondergaan in overeenstemming met de standaardbenadering. Het optreden van een ernstige bloeding, waarbij dringende medische interventie noodzakelijk is, vereist aandacht voor het stoppen van de kuur.

Perforatie en fistels van het maagdarmkanaal

Bij patiënten die Stivarga kregen, werden episodes van perforatie van het maagdarmkanaal (tot de dood) en vorming van gastro-intestinale fistels geregistreerd. Deze gebeurtenissen houden verband met de aanwezigheid van tumoren in de buikholte.

In geval van perforatie van de wanden van het maagdarmkanaal of fistelvorming, dient de behandeling met Stivarga te worden stopgezet.

Ischemische hartziekte en hartinfarct

Regorafenib verhoogt de incidentie van coronaire hartziekte en myocardinfarct.

Patiënten met instabiele angina pectoris of het optreden van angina pectoris binnen 3 maanden voor aanvang van de kuur, patiënten met recent myocardinfarct (vanaf 6 maanden voor aanvang van de kuur) en hartfalen vanaf klasse II en hoger volgens de NYHA-classificatie (New York cardiologische associatie).

Bij ischemische hartziekte is het nodig om de klinische tekenen en symptomen van myocardischemie te volgen, en als ze optreden, moet de behandeling met Stivarga worden stopgezet totdat de toestand van de patiënt genormaliseerd is. De arts moet de beslissing nemen om de toediening te hervatten na een zorgvuldige beoordeling van de verhouding tussen de voordelen van het gebruik van het geneesmiddel en de mogelijke risico's in elk individueel geval. Als de klinische manifestaties van ischemie aanhouden, mag de therapie niet worden hervat.

Reversibel posterieur encefalopathiesyndroom (PRES)

Er zijn gevallen van reversibele posterieure encefalopathie gemeld bij patiënten die met Stivarga werden behandeld. De symptomen van het PRES-syndroom zijn toevallen, hoofdpijn, bewustzijnsverandering, slechtziendheid / corticale blindheid, soms in combinatie met hypertensie. Voor bevestiging van de diagnose is beeldvorming van de hersenen vereist.

Als het PRES-syndroom zich ontwikkelt, moet de medicamenteuze behandeling worden stopgezet, de patiënt heeft bloeddrukcontrole en onderhoudstherapie nodig.

Verhoogde bloeddruk

Stivarga verhoogt de frequentie van verhoogde bloeddruk. Vóór en tijdens de toediening van het medicijn is het noodzakelijk om ervoor te zorgen dat de bloeddruk regelmatig wordt gecontroleerd en de verhoging ervan wordt gecorrigeerd in overeenstemming met de aanvaarde therapiestandaarden.

Bij de ontwikkeling van ernstige / aanhoudende arteriële hypertensie, die resistentie vertoont tegen adequate antihypertensieve behandeling, moet de arts de kuur tijdelijk onderbreken en / of de dosis regorafenib verlagen. De ontwikkeling van een hypertensieve crisis vereist stopzetting van het medicijn Stivarga.

Wondgenezingsstoornissen

Als het nodig is om grote chirurgische ingrepen uit te voeren, wordt aanbevolen de behandeling tijdelijk stop te zetten, aangezien geneesmiddelen met anti-angiogene effecten de wondgenezing kunnen onderdrukken of bemoeilijken.

De beslissing om de behandeling tegen kanker na de operatie te hervatten, wordt aanbevolen, rekening houdend met de klinische beoordeling van de geschiktheid van de wondgenezing.

Dermale toxiciteit

Meestal zijn er bij het gebruik van het medicijn Stivarga bijwerkingen zoals huiduitslag en palmoplantaire erytrodysesthesie. Om de ontwikkeling van giftig erytheem van de handpalmen en voeten te voorkomen, is het noodzakelijk om de vorming van eelt en het gebruik van speciale schoeninzetstukken en handschoenen voor handen te beheersen, die druk op de zolen en handpalmen voorkomen. Voor de behandeling van de ziekte wordt aanbevolen om keratolytische crèmes te gebruiken (bijvoorbeeld op basis van ureum, salicylzuur of α-hydroxylzuur), die uitsluitend op de aangetaste huid moeten worden aangebracht, evenals vochtinbrengende crèmes in grote hoeveelheden om de symptomen te verlichten.

Indien nodig kan de arts besluiten de behandeling tijdelijk stop te zetten en / of de dosis Stivarga te verlagen. Bij ernstige of terugkerende gevallen van huidreacties wordt de cursus gestopt.

Afwijkingen in laboratoriumwaarden

Bij gebruik van Stivarga was er een toename in de frequentie van elektrolytstoornissen (waaronder hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyponatriëmie en hypokaliëmie) en stofwisselingsstoornissen (waaronder een toename van TSH-spiegels, verhoogde amylaseactiviteit). Gewoonlijk zijn deze afwijkingen van de norm mild of matig van aard en gaan ze niet gepaard met klinische manifestaties. Als ze optreden, is er geen dosisaanpassing of stopzetting van de behandeling vereist.

Tijdens antikankertherapie met het gebruik van Stivarga wordt aanbevolen om biochemische en metabole parameters te controleren. Indien nodig wordt substitutietherapie toegepast die voldoet aan de geaccepteerde behandelstandaarden. Voor aanhoudende of terugkerende aandoeningen wordt de mogelijkheid van tijdelijke onderbreking van de behandeling of dosisverlaging overwogen. In speciale gevallen wordt de medicamenteuze behandeling volledig gestopt.

Systemische toxiciteit

In de loop van experimentele studies lieten ze volgens de resultaten van herhaalde toediening van een dosis regorafenib aan muizen, ratten en honden bijwerkingen zien, voornamelijk van de lever, de nieren, het spijsverteringskanaal, het lymfatische / hematopoëtische systeem, de schildklier, het endocriene systeem, het voortplantingssysteem en de huid. Een 26 weken durende toxiciteitsstudie bij herhaalde toediening bij ratten toonde een lichte toename in de incidentie van atrioventriculaire (AV) klepverdikking. Dit kan te wijten zijn aan de versnelling van het leeftijdsgebonden fysiologische proces. Deze reacties werden waargenomen in het geval van systemische blootstellingen binnen het bereik of onder het bereik van de beoogde blootstelling bij de mens (bij vergelijking van de AUC - de totale concentraties van het geneesmiddel in het bloedplasma gedurende de gehele observatieperiode).

Veranderingen in tanden en botten, evenals nadelige effecten op het voortplantingssysteem, waren het meest uitgesproken bij jonge en groeiende dieren, wat wijst op het mogelijke risico van Stivarga bij kinderen en adolescenten.

Teratogeniteit en embryotoxiciteit

Het effect van regorafenib op de vruchtbaarheid bij de mens is niet specifiek onderzocht. Maar men moet rekening houden met het vermogen van de stof om een nadelig effect te hebben op het voortplantingssysteem van zowel mannen als vrouwen.

In onderzoeken bij ratten en honden liet herhaald gebruik van regorafenib bij blootstellingen lager dan de beoogde therapeutische blootstellingen bij mensen (vergelijking van AUC) morfologische veranderingen in de testes, eierstokken en baarmoeder zien die slechts gedeeltelijk reversibel waren. In experimenten met konijnen, in het geval van blootstelling onder de beoogde blootstelling bij mensen, werd het embryotoxische effect van het geneesmiddel geregistreerd (bij vergelijking van de AUC). Hoofdzakelijk werden pathologieën van de vorming van het hart, urinewegen, grote bloedvaten / botten gevonden.

Invloed op het vermogen om voertuigen te besturen en complexe mechanismen

Bij gebruik van Stivarga zijn ongewenste reacties mogelijk die de snelheid van psychomotorische reacties en het concentratievermogen kunnen beïnvloeden. In dit verband wordt aanbevolen om autorijden en andere mogelijk gevaarlijke activiteiten te vermijden totdat deze symptomen zijn verdwenen.

Toepassing tijdens dracht en lactatie

Het is belangrijk dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd informeren over de gevaarlijke effecten van Stivarga op de foetus. Tijdens de behandeling en gedurende 8 weken na inname van het geneesmiddel dienen vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd betrouwbare anticonceptie te gebruiken.

Er zijn geen gegevens over het gebruik van regorafenib bij zwangere vrouwen, maar gezien het werkingsmechanisme is het mogelijk om een negatief effect van het medicijn op de foetus aan te nemen. In dierstudies is aangetoond dat Stevarga reproductief toxisch is.

Het is niet vastgesteld of regorafenib, evenals zijn actieve metabolieten, wordt uitgescheiden in de moedermelk. In dierstudies is gevonden dat regorafenib en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien de mogelijkheid van een negatief effect van regorafenib op de groei en ontwikkeling van kinderen op jonge leeftijd (vanaf de neonatale periode) niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding tijdens de behandeling met Stivarga te worden gestaakt.

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met regorafenib om het effect ervan op de vruchtbaarheid bij de mens te beoordelen. In onderzoeken bij dieren was er een afname van de vruchtbaarheid bij zowel mannetjes als vrouwtjes.

Gebruik in de kindertijd

Stivarga wordt niet gebruikt bij kinderen, aangezien de veiligheid en werkzaamheid ervan voor kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar niet zijn vastgesteld.

Met verminderde nierfunctie

Volgens klinische studies werd vastgesteld dat de blootstelling aan regorafenib en zijn farmacologisch actieve metabolieten M-2 en M-5 bij patiënten met nierinsufficiëntie vergelijkbaar is met die bij patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is bij patiënten met licht, matig en ernstig nierfalen geen dosisaanpassing van regorafenib vereist.

Antikankertherapie met Stivarga wordt niet aanbevolen voor patiënten met terminaal nierfalen vanwege het gebrek aan betrouwbare gegevens over de veiligheid en effectiviteit van het gebruik ervan.

Voor schendingen van de leverfunctie

De lever speelt een belangrijke rol bij de uitscheiding van regorafenib.

De toediening van Stivarga bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis dient te geschieden onder nauw toezicht van de toestand van de patiënt.

In het geval van een ernstige leverfunctiestoornis, behorend tot klasse C volgens de Child-Pugh-classificatie, wordt het gebruik van Stivarga niet aanbevolen vanwege het gebrek aan veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken bij deze categorie patiënten, evenals een mogelijke toename van de blootstelling aan het geneesmiddel.

Gebruik bij ouderen

Oudere patiënten hebben geen dosisaanpassing nodig.

Geneesmiddelinteracties

CYP3A4-inductoren / CYP3A4- en UGT1A9-remmers

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat het metabolisme van regorafenib plaatsvindt met de deelname van de cytochroom CYP3A4- en UGT1A9-enzymen. Het gebruik van een sterke remmer van het CYP3A4 iso-enzym ketoconazol gedurende 18 dagen bij 400 mg in combinatie met een enkelvoudige dosis op de 5e dag van regorafenib in een dosis van 160 mg leidde tot een toename van het gemiddelde effect (AUC) van regorafenib met ongeveer 33% en een afname van het gemiddelde effect van zijn actieve metabolieten (M -2 en M-5) met ongeveer 90%. Het gecombineerde gebruik van Stivarga met sterke remmers van het CYP3A4-iso-enzym, zoals grapefruitsap, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ketoconazol, telithromycine, claritromycine, wordt niet aanbevolen, omdat hun effect op de werkzaamheid van regorafenib en zijn actieve metabolieten in stabiele toestand niet is onderzocht.

Het wordt niet aanbevolen om sterke UGT1A9-remmers, zoals diflunisal, mefenaminezuur en nifluminezuur, gelijktijdig met regorafenib te gebruiken, aangezien hun effect op de blootstelling aan regorafenib en zijn actieve metabolieten in evenwichtstoestand niet is onderzocht.

Het gebruik van een sterke CYP3A4-inductor rifampicine gedurende 9 dagen in een dosis van 600 mg in combinatie met een enkelvoudige dosis op de 7e dag van regorafenib in een dosis van 160 mg veroorzaakte een afname van het gemiddelde effect (AUC) van regorafenib met ongeveer 50%, een toename van het gemiddelde effect van de actieve metaboliet M-5 in 3-4 keer werd geen verandering in de blootstelling van de M-2-metaboliet waargenomen.

Andere sterke inductoren van CYP3A4, zoals carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital, kunnen het metabolisme van regorafenib verhogen; hun gecombineerd gebruik met Stivarga wordt niet aanbevolen. Er moeten geneesmiddelen worden geselecteerd die CYP3A4 niet beïnvloeden of in geringe mate induceren.

Ondergronden UGT1A1 en UGT1A9

In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat regorafenib, net als zijn actieve metaboliet M-2, glucuronidering door UGT1A1 en UGT1A9 remt. In dit geval remt de M-5-metaboliet UGT1A1 uitsluitend in concentraties die in de evenwichtstoestand in vivo worden bereikt.

Het gebruik van regorafenib gevolgd door een onderbreking van 5 dagen vóór irinotecan leidde tot een toename van het gemiddelde effect (AUC) van SN-38-substraat UGT1A1 en de actieve metaboliet van irinotecan met ongeveer 44%. Er was ook een stijging van de AUC van irinotecan met ongeveer 28%. Deze indicatoren geven aan dat gecombineerd gebruik met regorafenib de systemische blootstelling van de UGT1A1- en UGT1A9-substraten kan verhogen.

Borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en P-glycoproteïne-substraten

Het gebruik van regorafenib gedurende 14 dagen in een dosis van 160 mg voorafgaand aan een enkelvoudige dosis rosuvastatine, dat een substraat is van BCRP, in een dosis van 5 mg leidde tot een toename van de gemiddelde werking (AUC) van rosuvastatine met 3,8 keer en een toename van de gemiddelde _Cmax (maximale plasmaconcentratie) met 4, 6 keer. Gecombineerd gebruik met regorafenib kan de plasmaconcentratie van andere BCRP-substraten verhogen, zoals atorvastatine, methotrexaat, fluvastatine. Indien nodig vereist een dergelijk gecombineerd gebruik van geneesmiddelen het monitoren van de toestand van de patiënt om tekenen en symptomen van verhoogde blootstelling aan BCRP-substraten te identificeren.

In de loop van klinische studies werd vastgesteld dat regorafenib de farmacokinetische parameters van digoxine niet beïnvloedt, waardoor het kan worden gebruikt in combinatie met P-glycoproteïnesubstraten, zoals digoxine. Tegelijkertijd is er geen klinisch significante onderlinge beïnvloeding tussen hen.

P-glycoproteïne en BCRP-remmers / P-glycoproteïne en BCRP-stimulantia

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat de actieve metabolieten van regorafenib (M-2 en M-5) substraten zijn voor P-glycoproteïne en BCRP. In dit opzicht kunnen remmers en stimulerende middelen van BCRP en P-glycoproteïne de blootstelling aan M-2 en M-5 verstoren. Op dit moment is de klinische betekenis van de verkregen onderzoeksresultaten onbekend.

Selectieve substraten van de CYP-isovorm

Volgens de resultaten van in vitro onderzoeken werd vastgesteld dat regorafenib in concentraties die in vivo in een stabiele toestand worden bereikt (bij C _max in plasma van 8,1 μmol) een competitieve remmer is van cytochromen CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Het remmende effect in vitro op CYP3A4 en CYP2C19 is veel zwakker.

Het effect van regorafenib, indien gedurende 14 dagen in een dosis van 160 mg ingenomen, op de farmacokinetiek van markersubstraten CYP2C9 (warfarine), CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam) werd bestudeerd. Op basis van de resultaten werd vastgesteld dat Stivarga gelijktijdig kan worden gebruikt met CYPs 2C8, 2C9, 3A4 en 2C19 substraten. Er waren geen klinisch significante interacties tussen geneesmiddelen.

Antibacteriële medicijnen

Op basis van het concentratie-tijdprofiel kan worden geconcludeerd dat regorafenib en zijn metabolieten onderhevig zijn aan hepatische-intestinale circulatie.

Wanneer regorafenib gelijktijdig wordt toegediend met neomycine, een slecht geabsorbeerd antimicrobieel middel dat wordt gebruikt om de gastro-intestinale flora uit te roeien, verandert de blootstelling aan regorafenib niet, maar het antibioticum kan de lever-darmcirculatie beïnvloeden. Bij vergelijking van de farmacologische activiteit van regorafenib zowel in vivo als in vitro, werd een afname van de blootstelling van zijn actieve metabolieten M-2 en M-5 met ongeveer 80% gevonden. De klinische betekenis van de interactie van neomycine met regorafenib is niet bekend, maar het kan de reden zijn voor de afname van de effectiviteit van de laatste.

De farmacokinetische interactie van regorafenib met andere antibiotica is niet onderzocht.

Complexe verbindingen van galzouten

Het is waarschijnlijk dat regorafenib, net als zijn actieve metabolieten M-2 en M-5, onderhevig is aan hepatische-intestinale circulatie. Galzoutcomplexerende verbindingen zoals colestyramine en cholestagel kunnen een interactie aangaan met regorafenib en onoplosbare complexen vormen die de absorptie / reabsorptie van de stof verstoren, waardoor de blootstelling mogelijk wordt verminderd. De klinische significantie van deze mogelijke interacties is niet bekend, maar kan de effectiviteit van regorafenib verminderen.

Analogen

Analogen van Stivarga zijn: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, etc.

Voorwaarden voor opslag

Bewaren bij temperaturen tot 30 ° C in originele verpakking. Buiten bereik van kinderen bewaren.

Na de eerste opening moet het medicijn binnen 7 weken worden gebruikt.

De houdbaarheid is 3 jaar.

Voorwaarden voor uitgifte van apotheken

Op recept verkrijgbaar.

Recensies van Stivarg

De weinige recensies over Stivarg zijn overwegend positief. Ze worden voornamelijk achtergelaten door familieleden van oudere mensen, bij wie het gebruik van het medicijn de kwaliteit van leven aanzienlijk verbetert, pijn verlicht en de voortgang van de ziekte remt.

In sommige gevallen wordt aangegeven dat de therapie moest worden gestaakt vanwege negatieve bijwerkingen zoals huiduitslag, misselijkheid en een sterke stijging van de bloeddruk.

Stivarga-prijs in apotheken

De geschatte prijs van Stivarga (filmomhulde tabletten, 40 mg, in een verpakking van 3 injectieflacons met 28 tabletten) - 164.000-214.497 roebel.

Maria Kulkes Medisch journalist Over de auteur

Opleiding: Eerste medische staatsuniversiteit van Moskou, vernoemd naar I. M. Sechenov, specialiteit "Algemene geneeskunde".

Informatie over het medicijn is gegeneraliseerd, wordt alleen ter informatie verstrekt en vervangt de officiële instructies niet. Zelfmedicatie is gevaarlijk voor de gezondheid!